小児科における CYP2D6 および CYP3A4 変動のバイオマーカー

この提案は、出生と思春期の間の CYP2D6 および CYP3A4 活性の変動性に対する薬理遺伝学と個体発生の相対的な寄与を特徴付けるための、以前および進行中の縦断的研究の継続を表しています。 具体的には、研究プログラムの全体的な目標は、個体発生ではなく遺伝的変異性が思春期の CYP2D6 および CYP3A4 活性の変動性の主な原因であるという仮説を検証することです。 この研究は、現在の一連の縦断的表現型研究を拡張し、7 ～ 15 歳の子供を対象とした横断研究であり、6 か月間隔で 7 回研究されます。

子供たちは、チルドレンズ マーシー ホスピタル アンド クリニック、チルドレンズ マーシー ホスピタル ノースランド キャンパス、チルドレンズ マーシー サウス キャンパスから募集されます。

この研究に参加する被験者は、7歳から15歳までの合計220人の子供と青年で構成され、以下のように、Children's Mercy Hospital（CMH;代表的な12か月間）が提供する患者集団を代表する性別および民族分布を持ちます。 : ホワイト, 59.6%;アフリカ系アメリカ人、31.9%。 ヒスパニック、4.9%。アジア人、0.6%;ネイティブ アメリカン、0.1%;その他、2.9%。 性別の分布は、女性が 44.4%、男性が 55.6% です。 ADHD または ADD の一次診断の DSM-IV 基準を満たす同数の小児患者 (~33%) と、年齢および性別が一致した対照 (~67%) が募集されます。 患者は、CYP2D6 を体内から排除するために主に CYP2D6 に依存している薬で治療されることを合理的に期待できる子供たちの集団を表しています。 その一例が、Strattera® としても知られるアトモキセチンです。 各患者は、参照として非 ADHD 集団を提供して、表現型研究に参加する友人を招待するよう求められます。 追加の表現型検査の訪問は、6 か月ごとに行われます (合計 7 回の訪問)。 正当化: 2 回目の来院の減少率が 10% であると仮定すると、サンプル サイズは、最初の 2 歳のビンごとに約 25 人の患者と 25 人の対照 (合計 50 人の被験者) を提供すると予想されます: 7.0 から 9.0 歳、9.1 から 11.0 歳、 11.1～13.0年、13.1～15.0年。

被験者は、インフォームドパーミッション/同意を介して登録され、チルドレンズマーシー病院の臨床薬理学および医療毒物学部門にある小児臨床研究ユニットが提供するリソースを利用して、外来患者として研究されます。 ADHDグループの場合、研究登録時にアトモキセチンで治療されている患者は参加が許可されます。 in vitro 研究では、アトモキセチンが CYP2D6 活性を約 50% 阻害することが示されていますが、CYP2D6 基質であるデシプラミンの単回投与薬物動態は、4 日間のアトモキセチン 60 mg b.i.d. によって影響を受けなかったため、in vivo での影響はないようです。 したがって、DM の生体内変化に対する実質的な影響は期待できません。 さらに、表現型検査の訪問の間の 6 か月間に ADHD 患者が CYP2D6 阻害剤として知られている薬を処方されている場合、研究を継続することが許可されます。これらの薬剤の投与量と開始日が記録され、CYP2D6 表現型に対する阻害剤の効果 (尿中代謝産物比と内因性バイオマーカー) が決定されます。 これらのデータ ポイントは、個体発生および遺伝子型と表現型の相関分析から除外されます。

事前調査訪問。 (約 1 時間) スクリーニングのための来院時に、予定されている被験者 (およびその両親) に、提案された研究の説明が提供されます。 すべての質問に回答した後、許可/同意フォームのコピーを受け取り、確認して署名します。被験者は、病歴と、非処方薬や薬草療法の使用を含む薬の使用を確認します。 すべての被験者は、バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、身長、体重）およびタナー段階による思春期発達の評価を含む、医師による完全な身体検査を受けます。 乳房の発達は、目視検査によって評価されます。 陰毛は、目視検査によって評価されます。 精巣容積は、オーキドメータービーズと直接比較することによって測定されます。 タナー病期分類は、性別に適した医師によって評価されます。 血液は、血清化学、肝機能検査、および血液学パネルのために針刺しで採取されます。一部は DNA 検査のためにも保持されます (合計で約 2 杯の血液)。 マイクロ尿検査のために尿を採取します。 不快感を最小限に抑えるために、麻酔クリームを部位に塗布することがあります。 妊娠可能年齢の女性には、尿妊娠検査が行われます。

「ジェノタイピング」と呼ばれるDNA検査は、確立された方法を使用して、単一ヌクレオチドレベル（多型、挿入および欠失を含む）からより大きな遺伝子の欠失、再配列、ハイブリッド構造およびコピー数の変動までの変動を検出するように設計された技術の組み合わせによって実施されます。発生薬理学および実験治療学研究室で。 次世代シーケンシング技術が確立されるにつれて、既存の技術は、個々の位置ではなく遺伝子領域全体を評価できる次世代シーケンシングに置き換えられます。

研究１日目（約５時間） 研究前の訪問から約１週間以内に、被験者は研究ユニットに入院する。 お子様は、予定された訪問の 2 時間前から食事を控えなければなりません。 投与前に、被験者は膀胱を完全に空にし、空の尿サンプルを提供します。 次に、各被験者に、0.5 mg/kg 用量の DM をロビタシン コフとして 1 回投与します (7.5 mg/5 ml; アルコールを含まない、フルーツ パンチ味)。 4時間の試験期間中に生成されたすべての尿が収集されます。 尿は、DM とその 3 つの代謝産物の分析、およびメタボロミクス分析のために保持されます。 投薬の 1 時間後、対象者は病院の標準的なメニューから選択した少量の食事を提供されます。 妊娠検査は、妊娠可能な年齢の女性に対して行われます。 被験者は、ハンドヘルド間接熱量計（つまり、. MedGen/Body Gem: 別名「GEM」) 鼻にクリップが付いています。 安静時代謝率について得られた測定値は、投与前および投与後 4 時間に行われます。

被験者は、研究中および帰宅前にどのように感じているかを尋ねられます。

研究 2 ～ 7 日目 (約 5 時間) 残りの訪問は、研究 1 日目から 6 か月ごとに行われます。被験者がインフルエンザのような症状に苦しんでいる場合、研究セッションは1〜2週間遅れます。 お子様は、予定された訪問の 2 時間前から食事を控えなければなりません。 女性の場合、DM投与前に投与前の尿サンプルを使用して妊娠検査を実施します。

その後、被験者は病歴と、処方箋なしの薬や薬草療法の使用を含む薬の使用についてレビューを受けます。 被験者は、バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、体温、身長、体重）、およびタナー段階による思春期の発達の評価を含む、医師による完全な身体検査を受けます。 乳房の発達は、目視検査によって評価されます。 陰毛は、目視検査によって評価されます。 精巣容積は、オーキドメータービーズと直接比較することによって測定されます。 タナー病期分類は、性別に適した医師によって評価されます。

被験者は研究ユニットに入院します。 投与前に、被験者は膀胱を完全に空にし、空の尿サンプルを提供します。 次に、各被験者に、0.5 mg/kg 用量の DM をロビタシン コフとして 1 回投与します (7.5 mg/5 ml; アルコールを含まない、フルーツ パンチ味)。 4時間の試験期間中に生成されたすべての尿が収集されます。 尿は、DM とその 3 つの代謝産物の分析、およびメタボロミクス分析のために保持されます。 投薬の 1 時間後、対象者は病院の標準的なメニューから選択した少量の食事を提供されます。 妊娠検査は、妊娠可能な年齢の女性に対して行われます。 被験者は、ハンドヘルド間接熱量計（つまり、. MedGen/Body Gem: 鼻にクリップが付いた「GEM」とも呼ばれます。 安静時代謝率について得られた測定値は、投与前に行われます。 被験者は、研究中および帰宅前にどのように感じているかを尋ねられます。