소아에서 CYP2D6 및 CYP3A4 가변성의 바이오마커

이 제안은 출생과 청소년기 사이의 CYP2D6 및 CYP3A4 활동의 가변성에 대한 약리 유전학 및 개체 발생의 상대적 기여를 특성화하기 위한 이전 및 진행 중인 종적 연구의 지속을 나타냅니다. 구체적으로 연구 프로그램의 전반적인 목표는 청소년기 동안 CYP2D6 및 CYP3A4 활동의 변이의 주요 원인이 개체 발생보다는 유전적 변이라는 가설을 테스트하는 것입니다. 이 연구는 현재의 종적 표현형 연구 시리즈를 확장하고 7-15세 어린이를 대상으로 6개월 간격으로 7회에 걸쳐 단면 연구를 수행할 것입니다.

Children's Mercy Hospitals and Clinics, The Children's Mercy Hospital Northland Campus, The Children's Mercy South Campus에서 어린이를 모집합니다.

이 연구에 참여하는 피험자는 다음과 같이 Children's Mercy Hospital(CMH; 대표 12개월 기간)에서 서비스를 받는 환자 모집단을 대표하는 성별 및 민족 분포를 가진 7세에서 15세 사이의 총 220명의 어린이 및 청소년으로 구성됩니다. : 화이트, 59.6%; 아프리카계 미국인, 31.9%; 히스패닉, 4.9%; 아시아인 0.6%; 아메리카 원주민 0.1%; 기타, 2.9%. 성별 분포는 여성 44.4%, 남성 55.6%입니다. ADHD 또는 ADD(~33%)의 1차 진단에 대한 DSM-IV 기준을 충족하는 동일한 수의 소아 환자와 연령 및 성별 일치 대조군(~67%)이 모집됩니다. 환자는 신체에서 CYP2D6을 제거하기 위해 주로 CYP2D6에 의존하는 약물로 치료할 것으로 합리적으로 예상할 수 있는 어린이 집단을 나타냅니다. 예를 들면 Strattera®로도 알려진 atomoxetine이 있습니다. 각 환자는 비 ADHD 인구를 참조로 제공하여 친구를 초대하여 표현형 연구에 참여하도록 요청받습니다. 추가 표현형 방문은 6개월마다 발생합니다(총 7회 방문). 정당성: 두 번째 방문에 대한 감소율이 10%라고 가정할 때, 샘플 크기는 각 초기 2세 연령군(7.0~9.0세, 9.1~11.0세, 11.1~13.0세 및 13.1~15.0세.

피험자는 정보에 입각한 허가/동의를 통해 등록되며 Children's Mercy Hospital의 임상 약리학 및 의료 독성학과에 위치한 소아 임상 연구 부서에서 제공하는 리소스를 활용하여 외래 환자로 연구될 것입니다. ADHD 그룹의 경우 연구 등록 시점에 아토목세틴으로 치료를 받고 있는 환자가 참여할 수 있습니다. 시험관내 연구에서 아토목세틴이 CYP2D6 활성을 ~50%까지 억제하는 것으로 나타났지만, CYP2D6 기질인 데시프라민의 단회 투여 약동학이 4일간의 아토목세틴 60 mg b.i.d에 의해 영향을 받지 않았기 때문에 생체내 효과가 없는 것으로 보입니다. 따라서, 우리는 DM 생체변환에 어떠한 실질적인 영향도 기대하지 않습니다. 또한 표현형 검사 방문 사이의 6개월 간격 동안 ADHD 환자가 CYP2D6 억제제로 알려진 약물을 처방받은 경우 연구를 계속할 수 있습니다. 이러한 약물의 용량 및 시작일을 기록하고 CYP2D6 표현형(요로 대사물 비율 및 내인성 바이오마커)에 대한 억제제의 효과를 결정합니다. 이러한 데이터 포인트는 개체 발생 및 유전자형-표현형 상관 분석에서 제외됩니다.

사전 학습 방문. (약 1시간 소요) 스크리닝 방문에서 예상 피험자(및 부모)에게 제안된 연구에 대한 설명이 제공됩니다. 모든 질문에 답변한 후 검토 및 서명을 위한 허가/동의 양식 사본을 받게 됩니다. 피험자는 비처방 및 약초 요법 사용을 포함하여 병력 및 약물 사용을 검토하게 됩니다. 모든 피험자는 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 신장 및 체중) 및 태너 단계에 따른 사춘기 발달 평가를 포함하여 의사에 의해 완전한 신체 검사를 받게 됩니다. 유방 발달은 육안 검사로 평가됩니다. 음모는 육안 검사로 평가됩니다. 고환 부피는 난초계 비드와 직접 비교하여 측정됩니다. Tanner Staging은 성별에 맞는 의사가 평가합니다. 혈청 화학, 간 기능 검사 및 혈액학 패널을 위해 바늘로 채혈합니다. 일부는 DNA 검사를 위해 보관됩니다(혈액 총량 약 2티스푼). Micro로 소변 검사를 위해 소변을 수집합니다. 불편함을 최소화하기 위해 부위에 마취 크림을 바를 수 있습니다. 가임기 여성의 경우 소변 임신 검사를 시행합니다.

"유전자형 분석"이라고 하는 DNA 테스트는 확립된 방법을 사용하여 단일 뉴클레오티드 수준(다형성, 삽입 및 삭제 포함)에서 더 큰 유전자 삭제, 재배열, 하이브리드 구조 및 복제 수 변이에 이르기까지 변이를 감지하도록 설계된 기술의 조합으로 수행됩니다. 발달 약리학 및 실험 치료학 실험실에서. 차세대 시퀀싱 기술이 정착되면 기존 기술은 개별 위치가 아닌 전체 유전자 영역을 평가할 수 있는 차세대 시퀀싱으로 대체될 것입니다.

연구 1일(약 5시간 소요) 사전 연구 방문 후 약 1주일 이내에 피험자는 연구 단위에 들어갈 수 있습니다. 아이는 예정된 방문 2시간 전에는 식사를 삼가해야 합니다. 투약 전에 피험자는 방광을 완전히 비우고 빈 소변 샘플을 제공합니다. 그런 다음 각 피험자에게 Robitussin Cough(7.5mg/5ml, 무알코올, 과일 펀치 향)로 단일 0.5mg/kg 용량의 DM을 제공합니다. 4시간 연구 기간 동안 생성된 모든 소변을 수집합니다. 소변은 DM 및 3가지 대사산물 분석 및 대사체 분석을 위해 보관됩니다. 투약 1시간 후 피험자들은 표준 병원 메뉴에서 선택한 작은 식사를 제공받게 됩니다. 가임기 여성을 대상으로 임신 테스트를 실시합니다. 피험자는 휴대용 간접 열량계(예: MedGen/Body Gem: "GEM"이라고도 함) 코에 클립이 있습니다. 안정시 대사율에 대해 얻은 측정은 투여 전과 투여 후 4시간에 발생할 것입니다.

피험자는 연구 중과 집에 가기 전에 어떻게 느끼는지 질문을 받을 것입니다.

연구일 2-7(약 5시간 소요) 나머지 방문은 연구일 1 이후 6개월마다 발생합니다. 피험자가 독감과 유사한 증상을 앓고 있는 경우 연구 세션이 1-2주 연기됩니다. 아이는 예정된 방문 2시간 전에는 식사를 삼가해야 합니다. 여성의 경우, DM 투여 전 투여 전 소변 샘플을 사용하여 임신 테스트를 실시할 것입니다.

그런 다음 피험자는 비처방 및 약초 요법의 사용을 포함하여 검토된 의료 기록 및 약물 사용을 받게 됩니다. 피험자는 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 체온, 키 및 체중) 및 태너 단계에 따른 사춘기 발달 평가를 포함하여 의사에 의해 완전한 신체 검사를 받게 됩니다. 유방 발달은 육안 검사로 평가됩니다. 음모는 육안 검사로 평가됩니다. 고환 부피는 난초계 비드와 직접 비교하여 측정됩니다. Tanner Staging은 성별에 맞는 의사가 평가합니다.

과목은 학습 단위에 허용됩니다. 투약 전에 피험자는 방광을 완전히 비우고 빈 소변 샘플을 제공합니다. 그런 다음 각 피험자에게 Robitussin Cough(7.5mg/5ml, 무알코올, 과일 펀치 향)로 단일 0.5mg/kg 용량의 DM을 제공합니다. 4시간 연구 기간 동안 생성된 모든 소변을 수집합니다. 소변은 DM 및 3가지 대사산물 분석 및 대사체 분석을 위해 보관됩니다. 투약 1시간 후 피험자들은 표준 병원 메뉴에서 선택한 작은 식사를 제공받게 됩니다. 가임기 여성을 대상으로 임신 테스트를 실시합니다. 피험자는 휴대용 간접 열량계(예: MedGen/Body Gem: 코에 클립이 있는 "GEM"이라고도 합니다. 휴식 대사율에 대해 얻은 측정은 투약 전에 발생할 것입니다. 피험자는 연구 중과 집에 가기 전에 어떻게 느끼는지 질문을 받을 것입니다.