Biomarkører for CYP2D6 og CYP3A4 Variabilitet i pediatri

Dette forslaget representerer en fortsettelse av tidligere og pågående longitudinelle studier for å karakterisere det relative bidraget fra farmakogenetikk og ontogeni til variasjon i CYP2D6- og CYP3A4-aktivitet mellom fødsel og ungdomsår. Spesifikt er det overordnede målet med forskningsprogrammet å teste hypotesen om at genetisk variasjon, snarere enn ontogeni, er den primære kilden til variasjon i CYP2D6- og CYP3A4-aktivitet under ungdomsårene. Denne studien vil utvide vår nåværende serie med longitudinelle fenotypingsstudier og vil være en tverrsnittsstudie på barn i alderen 7-15 år, studert ved syv anledninger, med 6 måneders mellomrom.

Barn vil bli rekruttert fra Children's Mercy Hospitals and Clinics, The Children's Mercy Hospital Northland Campus og The Children's Mercy South Campus.

Forsøkspersoner som deltar i denne studien vil bestå av totalt 220 barn og ungdom fra 7 til 15 år med en kjønns- og etnisk fordeling som er representativ for pasientpopulasjonen som betjenes av Children's Mercy Hospital (CMH; fra en representativ 12 måneders periode) som følger : Hvit, 59,6%; afroamerikansk, 31,9 %; Hispanic, 4,9 %; asiatiske, 0,6 %; indianere, 0,1 %; Annet, 2,9 %. Kjønnsfordelingen er 44,4 % kvinner og 55,6 % menn. Et like stort antall pediatriske pasienter som oppfyller DSM-IV-kriteriene for en primær diagnose av ADHD eller ADD (~33%) og alders- og kjønnsmatchede kontroller (~67%) vil bli rekruttert. Pasientene representerer en populasjon av barn som med rimelighet kan forvente å bli behandlet med en medisin som primært er avhengig av CYP2D6 for eliminering fra kroppen. Et eksempel er atomoksetin, også kjent som Strattera®. Hver pasient vil bli bedt om å invitere en venn til å delta i fenotypingsstudien med dem, og gi en ikke-ADHD-populasjon som referanse. Ytterligere fenotypingsbesøk vil finne sted hver sjette måned (totalt 7 besøk). Begrunnelse: Forutsatt en utmattelsesrate på 10 % for det andre besøket, forventes prøvestørrelsen å gi omtrent 25 pasienter og 25 kontroller (totalt 50 forsøkspersoner) i hver første 2-års aldersbeholder: 7,0 til 9,0 år, 9,1 til 11,0 år, 11,1 til 13,0 år og 13,1 til 15,0 år.

Emner vil bli registrert via informert tillatelse/samtykke og vil bli studert som polikliniske pasienter ved bruk av ressurser levert av Pediatric Clinical Research Unit lokalisert i avdelingen for klinisk farmakologi og medisinsk toksikologi ved Children's Mercy Hospital. For ADHD-gruppen vil pasienter som behandles med atomoksetin på tidspunktet for studieregistrering få delta. Selv om in vitro-studier indikerer at atomoksetin hemmer CYP2D6-aktivitet med ~50 %, ser det ikke ut til å være noen effekt in vivo ettersom enkeltdose-farmakokinetikken til CYP2D6-substratet, desipramin, var upåvirket av fire dager med atomoksetin 60 mg b.i.d. Dermed forventer vi ikke noen vesentlig effekt på DM-biotransformasjon. Videre, hvis i løpet av seks måneders intervallet mellom fenotypingbesøk ADHD-pasienter får foreskrevet medisiner som er kjente CYP2D6-hemmere, vil de få fortsette i studien; dosen og startdatoen for disse medisinene vil bli registrert og effekten av hemmeren på CYP2D6-fenotypen (urinmetabolittforhold og endogen biomarkør) vil bli bestemt. Disse datapunktene vil bli ekskludert fra ontogeni- og genotype-fenotype-korrelasjonsanalysen

Forstudiebesøk. (ca. 1 time lang) På et screeningbesøk vil potensielle forsøkspersoner (og deres foreldre) få en beskrivelse av den foreslåtte studien. Etter at alle spørsmålene deres er besvart, vil de få en kopi av tillatelses-/samtykkeskjemaet til å gjennomgå og signere. Forsøkspersonene vil deretter få sin sykehistorie og bruk av medisiner gjennomgått, inkludert bruk av reseptfrie og urtemedisiner. Alle forsøkspersoner vil bli gitt en fullstendig fysisk undersøkelse av en lege, inkludert vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens, pustefrekvens, temperatur, høyde og vekt) og en vurdering av pubertetsutviklingen etter Tanner-stadiet. Brystutvikling vil bli vurdert ved visuell inspeksjon. Kjønnshår vil bli vurdert ved visuell inspeksjon. Testikkelvolum vil bli målt ved direkte sammenligning med orkidometerperler. Tanner Staging vil bli vurdert av en kjønnsegnet lege. Blod vil bli tatt med nålestikk for serumkjemi, leverfunksjonstester og et hematologipanel; en del vil også bli beholdt for DNA-testing (omtrent 2 teskjeer blod totalt). Urin vil bli samlet inn for en urinanalyse med Micro. Bedøvende krem ​​kan påføres stedet for å minimere ubehag. En uringraviditetstest vil bli utført for kvinner i fertil alder.

DNA-testingen, referert til "genotyping" vil bli utført av en kombinasjon av teknologier designet for å oppdage variasjoner fra enkeltnukleotidnivå (inkludert polymorfismer, innsettinger og delesjoner), til større gendelesjoner, omorganiseringer, hybridstrukturer og kopiantallvariasjoner ved bruk av etablerte metoder i Laboratoriet for utviklingsfarmakologi og eksperimentell terapi. Etter hvert som neste generasjons sekvenseringsteknologi blir etablert, vil eksisterende teknologier erstattes av neste generasjons sekvensering for sin evne til å vurdere hele genregionen i stedet for på individuelle lokasjoner.

Studiedag 1 (ca. 5 timer lang) Innen ca. en uke etter studieforberedende besøk vil emner bli tatt opp i studieenheten. Barnet må avstå fra å spise 2 timer før det planlagte besøket. Før dosering vil forsøkspersonene tømme blærene fullstendig og gi en blank urinprøve. Hvert forsøksperson vil deretter få en enkelt dose på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hoste (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, fruktpunch-smak). All urin produsert i løpet av den 4-timers studieperioden vil bli samlet. Urin vil bli beholdt for analyse av DM og dets tre metabolitter, og for metabolomiske analyser. En time etter dosering vil forsøkspersonene få et lite måltid som de velger fra standard sykehusmeny. En graviditetstest vil bli utført for kvinner i fertil alder. Forsøkspersonene vil bli bedt om å gi pust (inspiratorisk og ekspiratorisk) i ti minutter med et håndholdt indirekte kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: også kjent som "GEM") med en klips på nesen. Målingene oppnådd for hvilemetabolske hastigheter vil skje før dosering og 4 timer etter dosering.

Forsøkspersonene vil bli spurt om hvordan de har det under studien og før de reiser hjem.

Studiedag 2-7 (ca. 5 timer lang) De gjenværende besøkene vil finne sted hver 6. måned etter studiedag 1; studieøktene vil bli forsinket i 1-2 uker hvis forsøkspersonene lider av influensalignende symptomer. Barnet må avstå fra å spise 2 timer før det planlagte besøket. For kvinner vil en graviditetstest bli utført med urinprøven før dosen før DM-dosering.

Forsøkspersonene vil da få gjennomgått sykehistorie og bruk av medisiner, inkludert bruk av reseptfrie og urtemedisiner. Forsøkspersonene vil bli gitt en fullstendig fysisk undersøkelse av en lege, inkludert vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens, pustefrekvens, temperatur, høyde og vekt) og en vurdering av pubertetsutviklingen etter Tanner-stadiet. Brystutvikling vil bli vurdert ved visuell inspeksjon. Kjønnshår vil bli vurdert ved visuell inspeksjon. Testikkelvolum vil bli målt ved direkte sammenligning med orkidometerperler. Tanner Staging vil bli vurdert av en kjønnsegnet lege.

Emner vil bli tatt opp til studieenheten. Før dosering vil forsøkspersonene tømme blærene fullstendig og gi en blank urinprøve. Hvert forsøksperson vil deretter få en enkelt dose på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hoste (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, fruktpunch-smak). All urin produsert i løpet av den 4-timers studieperioden vil bli samlet. Urin vil bli beholdt for analyse av DM og dets tre metabolitter, og for metabolomiske analyser. En time etter dosering vil forsøkspersonene få et lite måltid som de velger fra standard sykehusmeny. En graviditetstest vil bli utført for kvinner i fertil alder. Forsøkspersonene vil bli bedt om å gi pust (inspiratorisk og ekspiratorisk) i ti minutter med et håndholdt indirekte kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: også kjent som "GEM" med en klips på nesen. Målingene oppnådd for hvilemetabolske hastigheter vil skje før dosering. Forsøkspersonene vil bli spurt om hvordan de har det under studien og før de reiser hjem.