Biomarkører for CYP2D6 og CYP3A4 Variabilitet i pædiatri

Dette forslag repræsenterer en fortsættelse af tidligere og igangværende longitudinelle undersøgelser for at karakterisere det relative bidrag fra farmakogenetik og ontogeni til variabilitet i CYP2D6 og CYP3A4 aktivitet mellem fødsel og ungdom. Specifikt er det overordnede mål for forskningsprogrammet at teste hypotesen om, at genetisk variabilitet, snarere end ontogeni, er den primære kilde til variabilitet i CYP2D6- og CYP3A4-aktivitet i ungdomsårene. Denne undersøgelse vil udvide vores nuværende serie af longitudinelle fænotypeundersøgelser og vil være en tværsnitsundersøgelse i børn i alderen 7-15 år, studeret ved syv lejligheder med 6 måneders mellemrum.

Børn vil blive rekrutteret fra Children's Mercy Hospitaler og klinikker, The Children's Mercy Hospital Northland Campus og The Children's Mercy South Campus.

Forsøgspersoner, der deltager i denne undersøgelse, vil bestå af i alt 220 børn og unge fra 7 til 15 år med en køns- og etnisk fordeling, der er repræsentativ for patientpopulationen, der betjenes af Children's Mercy Hospital (CMH; fra en repræsentativ 12 måneders periode) som følger Hvid, 59,6%; afrikansk-amerikansk, 31,9%; Hispanic, 4,9%; asiatisk, 0,6 %; indianer, 0,1 %; Andet, 2,9 pct. Kønsfordelingen er 44,4 % kvinder og 55,6 % mænd. Et lige så stort antal pædiatriske patienter, som opfylder DSM-IV-kriterierne for en primær diagnose af ADHD eller ADD (~33 %) og alders- og kønsmatchede kontroller (~67 %) vil blive rekrutteret. Patienterne repræsenterer en population af børn, som med rimelighed kan forvente at blive behandlet med en medicin, der primært er afhængig af CYP2D6 for dets eliminering fra kroppen. Et eksempel er atomoxetin, også kendt som Strattera®. Hver patient vil blive bedt om at invitere en ven til at deltage i fænotypeundersøgelsen sammen med dem og give en ikke-ADHD-population som reference. Yderligere fænotypebesøg vil finde sted hver sjette måned (i alt 7 besøg). Begrundelse: Forudsat en nedslidningsrate på 10 % for det andet besøg, forventes stikprøvestørrelsen at give ca. 25 patienter og 25 kontroller (50 forsøgspersoner i alt) i hver indledende 2-års aldersbeholder: 7,0 til 9,0 år, 9,1 til 11,0 år, 11,1 til 13,0 år og 13,1 til 15,0 år.

Forsøgspersoner vil blive tilmeldt via informeret tilladelse/samtykke og vil blive undersøgt som ambulante patienter ved at bruge ressourcer leveret af Pediatric Clinical Research Unit placeret i afdelingen for klinisk farmakologi og medicinsk toksikologi på Children's Mercy Hospital. For ADHD-gruppen vil patienter, der behandles med atomoxetin på tidspunktet for studietilmeldingen, få lov til at deltage. Selvom in vitro undersøgelser indikerer, at atomoxetin hæmmer CYP2D6-aktivitet med ~50 %, synes der ikke at være nogen effekt in vivo, da enkeltdosis-farmakokinetikken af ​​CYP2D6-substratet, desipramin, var upåvirket af fire dages atomoxetin 60 mg b.i.d. Vi forventer således ikke nogen væsentlig effekt på DM-biotransformation. Desuden, hvis ADHD-patienter i løbet af seks måneders intervallet mellem fænotypebesøg får ordineret medicin, der er kendte CYP2D6-hæmmere, vil de få lov til at fortsætte i undersøgelsen; dosis og startdato for disse lægemidler vil blive registreret, og virkningen af ​​inhibitoren på CYP2D6-fænotypen (urinmetabolitforhold og endogen biomarkør) vil blive bestemt. Disse datapunkter vil blive udelukket fra ontogeni- og genotype-fænotype-korrelationsanalysen

Forstudiebesøg. (ca. 1 time lang) På et screeningsbesøg vil potentielle forsøgspersoner (og deres forældre) blive forsynet med en beskrivelse af den foreslåede undersøgelse. Efter at alle deres spørgsmål er blevet besvaret, vil de få en kopi af tilladelses-/samtykkeformularen til at gennemgå og underskrive. Forsøgspersonerne vil derefter få gennemgået deres sygehistorie og brug af medicin, herunder brugen af ​​ikke-receptpligtige lægemidler og naturlægemidler. Alle forsøgspersoner vil få en fuldstændig fysisk undersøgelse af en læge, inklusive vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, vejrtrækningsfrekvens, temperatur, højde og vægt) og en vurdering af pubertetsudviklingen efter Tanner-stadiet. Brystudvikling vil blive vurderet ved visuel inspektion. Kønsbehåring vil blive vurderet ved visuel inspektion. Testikelvolumen vil blive målt ved direkte sammenligning med orkidometerperler. Tanner Staging vil blive vurderet af en kønsegnet læge. Der vil blive udtaget blod med nålestik til serumkemi, leverfunktionstest og et hæmatologisk panel; en del vil også blive opbevaret til DNA-test (ca. 2 teskefulde blod i alt). Urin vil blive opsamlet til en urinanalyse med Micro. Bedøvende creme kan påføres stedet for at minimere ubehag. Der vil blive udført en uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

DNA-testningen, kaldet "genotyping" vil blive udført af en kombination af teknologier designet til at detektere variationer fra enkelt nukleotidniveau (herunder polymorfismer, insertioner og deletioner) til større gendeletioner, omarrangementer, hybridstrukturer og kopiantalvariationer ved hjælp af etablerede metoder i Udviklingsfarmakologi og Eksperimentel Terapeutisk Laboratorium. Efterhånden som næste generations sekventeringsteknologi bliver etableret, vil eksisterende teknologier blive erstattet af næste generations sekventering for dens evne til at vurdere hele genregionen snarere end på individuelle lokationer.

Studiedag 1 (ca. 5 timer lang) Inden for cirka en uge efter forstudiebesøget vil forsøgspersoner blive optaget på studieenheden. Barnet skal undlade at spise 2 timer før det planlagte besøg. Forud for dosering vil forsøgspersonerne tømme deres blærer fuldstændigt og give en blank urinprøve. Hvert individ vil derefter få en enkelt dosis på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hoste (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, frugtpunch-smag). Al urin produceret i løbet af den 4-timers undersøgelsesperiode vil blive opsamlet. Urin vil blive tilbageholdt til analyse af DM og dets tre metabolitter og til metabolomiske analyser. En time efter dosering vil forsøgspersonerne få et lille måltid, som de vælger fra hospitalets standardmenu. En graviditetstest vil blive udført for kvinder i den fødedygtige alder. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at give vejrtrækninger (inspiratorisk og ekspiratorisk) i ti minutter med et håndholdt indirekte kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: også kendt som "GEM") med en klemme på næsen. De opnåede målinger for hvilemetaboliske hastigheder vil ske før dosering og 4 timer efter dosis.

Forsøgspersonerne vil blive spurgt om, hvordan de har det under undersøgelsen og inden de går hjem.

Studiedag 2-7 (ca. 5 timer lang) De resterende besøg finder sted hver 6. måned efter studiedag 1; undersøgelsessessionerne vil blive forsinket i 1-2 uger, hvis forsøgspersonerne lider af influenzalignende symptomer. Barnet skal undlade at spise 2 timer før det planlagte besøg. For kvinder vil der blive udført en graviditetstest ved brug af urinprøven før dosis før DM-dosering.

Forsøgspersonerne vil derefter få gennemgået deres sygehistorie og brug af medicin, herunder brugen af ​​receptpligtige lægemidler og naturlægemidler. Forsøgspersonerne vil få en fuldstændig fysisk undersøgelse af en læge, inklusive vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, vejrtrækningsfrekvens, temperatur, højde og vægt) og en vurdering af pubertetsudviklingen efter Tanner-stadiet. Brystudvikling vil blive vurderet ved visuel inspektion. Kønsbehåring vil blive vurderet ved visuel inspektion. Testikelvolumen vil blive målt ved direkte sammenligning med orkidometerperler. Tanner Staging vil blive vurderet af en kønsegnet læge.

Fagene vil blive optaget på studieenheden. Forud for dosering vil forsøgspersonerne tømme deres blærer fuldstændigt og give en blank urinprøve. Hvert individ vil derefter få en enkelt dosis på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hoste (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, frugtpunch-smag). Al urin produceret i løbet af den 4-timers undersøgelsesperiode vil blive opsamlet. Urin vil blive tilbageholdt til analyse af DM og dets tre metabolitter og til metabolomiske analyser. En time efter dosering vil forsøgspersonerne få et lille måltid, som de vælger fra hospitalets standardmenu. En graviditetstest vil blive udført for kvinder i den fødedygtige alder. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at give vejrtrækninger (inspiratorisk og ekspiratorisk) i ti minutter med et håndholdt indirekte kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: også kendt som "GEM" med en klemme på næsen. De opnåede målinger for hvilemetaboliske hastigheder vil ske før dosering. Forsøgspersonerne vil blive spurgt om, hvordan de har det under undersøgelsen og inden de går hjem.