Biomarkörer för CYP2D6 och CYP3A4 Variabilitet inom pediatrik

Detta förslag representerar en fortsättning på tidigare och pågående longitudinella studier för att karakterisera det relativa bidraget av farmakogenetik och ontogeni till variationen i CYP2D6- och CYP3A4-aktivitet mellan födelse och tonåren. Specifikt är det övergripande målet för forskningsprogrammet att testa hypotesen att genetisk variabilitet, snarare än ontogeni, är den primära källan till variabilitet i CYP2D6- och CYP3A4-aktivitet under tonåren. Denna studie kommer att utöka vår nuvarande serie av longitudinella fenotypningsstudier och kommer att vara en tvärsnittsstudie på barn i åldrarna 7-15 år, studerad vid sju tillfällen, med 6 månaders mellanrum.

Barn kommer att rekryteras från Children's Mercy Hospitals and Clinics, The Children's Mercy Hospital Northland Campus och The Children's Mercy South Campus.

Försökspersoner som deltar i denna studie kommer att bestå av totalt 220 barn och ungdomar från 7 till 15 år med en köns- och etnisk fördelning som är representativ för patientpopulationen som betjänas av Children's Mercy Hospital (CMH; från en representativ 12-månadersperiod) enligt följande : Vit, 59,6%; afroamerikanska, 31,9%; Hispanic, 4,9%; asiatiska, 0,6 %; indianer, 0,1 %; Övrigt, 2,9 %. Könsfördelningen är 44,4 % kvinnor och 55,6 % män. Ett lika stort antal pediatriska patienter som uppfyller DSM-IV-kriterierna för en primär diagnos av ADHD eller ADD (~33%) och ålders- och könsmatchade kontroller (~67%) kommer att rekryteras. Patienterna representerar en population av barn som rimligtvis kan förvänta sig att bli behandlade med en medicin som primärt är beroende av CYP2D6 för dess eliminering från kroppen. Ett exempel är atomoxetin, även känt som Strattera®. Varje patient kommer att bli ombedd att bjuda in en vän att delta i fenotypningsstudien med dem, vilket ger en icke-ADHD-population som referens. Ytterligare fenotypningsbesök kommer att ske var sjätte månad (totalt 7 besök). Motivering: Om man antar en utslitningsgrad på 10 % för det andra besöket, förväntas urvalsstorleken ge cirka 25 patienter och 25 kontroller (totalt 50 försökspersoner) i varje initial 2-årsåldersfack: 7,0 till 9,0 år, 9,1 till 11,0 år, 11,1 till 13,0 år och 13,1 till 15,0 år.

Ämnen kommer att registreras via informerat tillstånd/samtycke och kommer att studeras som öppenvårdspatienter med hjälp av resurser som tillhandahålls av Pediatric Clinical Research Unit som ligger i avdelningen för klinisk farmakologi och medicinsk toxikologi vid Children's Mercy Hospital. För ADHD-gruppen kommer patienter som behandlas med atomoxetin vid tidpunkten för studieregistreringen att få delta. Även om in vitro-studier indikerar att atomoxetin hämmar CYP2D6-aktivitet med ~50 %, verkar det inte finnas någon effekt in vivo eftersom endosfarmakokinetiken för CYP2D6-substratet, desipramin, var opåverkad av fyra dagars atomoxetin 60 mg b.i.d. Således förväntar vi oss inte någon betydande effekt på DM-biotransformation. Dessutom, om under sexmånadersintervallet mellan besöken för fenotypning ADHD-patienter ordineras mediciner som är kända CYP2D6-hämmare, kommer de att tillåtas fortsätta i studien; dosen och startdatumet för dessa mediciner kommer att registreras och effekten av hämmaren på CYP2D6-fenotypen (urinmetabolitförhållande och endogen biomarkör) kommer att bestämmas. Dessa datapunkter kommer att uteslutas från ontogeni- och genotyp-fenotypkorrelationsanalysen

Förstudiebesök. (ca 1 timme lång) Vid ett screeningbesök kommer blivande försökspersoner (och deras föräldrar) att få en beskrivning av den föreslagna studien. Efter att alla deras frågor har besvarats kommer de att få en kopia av tillstånds-/samtyckesformuläret för att granska och skriva under. Ämnen kommer sedan att få sin sjukdomshistoria och användning av mediciner granskade, inklusive användningen av receptfria och naturläkemedel. Alla försökspersoner kommer att få en fullständig fysisk undersökning av en läkare, inklusive vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, temperatur, längd och vikt) och en bedömning av pubertetsutvecklingen efter Tanner-stadiet. Bröstutveckling kommer att bedömas genom visuell inspektion. Könshår kommer att bedömas genom visuell inspektion. Testikelvolymen kommer att mätas genom direkt jämförelse med orkidometerpärlor. Tanner Staging kommer att bedömas av en könsrelaterad läkare. Blod kommer att tas med nålstick för serumkemi, leverfunktionstester och en hematologipanel; en del kommer också att behållas för DNA-testning (cirka 2 teskedar blod totalt). Urin kommer att samlas in för en urinanalys med Micro. Bedövande kräm kan appliceras på platsen för att minimera obehag. Ett uringraviditetstest kommer att utföras för kvinnor i fertil ålder.

DNA-testningen, hänvisad till "genotypning" kommer att utföras av en kombination av teknologier utformade för att detektera variationer från enstaka nukleotidnivåer (inklusive polymorfismer, insertioner och deletioner), till större gendeletioner, omarrangemang, hybridstrukturer och variationer i antal kopior med hjälp av etablerade metoder i Laboratoriet för utvecklingsfarmakologi och experimentell terapi. När nästa generations sekvenseringsteknik etableras kommer befintliga teknologier att ersättas av nästa generations sekvensering för dess förmåga att bedöma hela genregionen snarare än på enskilda platser.

Studiedag 1 (ca 5 timmar lång) Inom cirka en vecka efter förstudiebesöket kommer försökspersoner att antas till studieenheten. Barnet ska avstå från att äta 2 timmar före det planerade besöket. Före dosering kommer försökspersonerna att tömma sina blåsor helt och ge ett blankt urinprov. Varje försöksperson kommer sedan att ges en engångsdos på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hosta (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, fruktpunch-smak). All urin som produceras under den 4 timmar långa studieperioden kommer att samlas in. Urin kommer att behållas för analys av DM och dess tre metaboliter och för metabolomiska analyser. En timme efter dosering kommer försökspersonerna att förses med en liten måltid som de väljer från sjukhusets standardmeny. Ett graviditetstest kommer att utföras för kvinnor i fertil ålder. Försökspersonerna kommer att uppmanas att ge andetag (inspiratoriska och expiratoriska) i tio minuter med en handhållen indirekt kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: även känd som "GEM") med en klämma på näsan. De mätningar som erhålls för metaboliska hastigheter i vila kommer att ske före dosering och 4 timmar efter dosering.

Försökspersonerna kommer att tillfrågas hur de mår under studien och innan de går hem.

Studiedag 2-7 (ca 5 timmar lång) De återstående besöken kommer att ske var sjätte månad efter studiedag 1; studietillfällena kommer att försenas med 1-2 veckor om försökspersonerna lider av influensaliknande symtom. Barnet ska avstå från att äta 2 timmar före det planerade besöket. För kvinnor kommer ett graviditetstest att utföras med urinprovet före dosen före DM-dosering.

Försökspersonerna kommer sedan att få sin medicinska historia och användning av mediciner granskade, inklusive användningen av receptfria och naturläkemedel. Försökspersonerna kommer att få en fullständig fysisk undersökning av en läkare, inklusive vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, temperatur, längd och vikt) och en bedömning av pubertetsutvecklingen efter Tanner-stadiet. Bröstutveckling kommer att bedömas genom visuell inspektion. Könshår kommer att bedömas genom visuell inspektion. Testikelvolymen kommer att mätas genom direkt jämförelse med orkidometerpärlor. Tanner Staging kommer att bedömas av en könsrelaterad läkare.

Ämnen kommer att antas till studieenheten. Före dosering kommer försökspersonerna att tömma sina blåsor helt och ge ett blankt urinprov. Varje försöksperson kommer sedan att ges en engångsdos på 0,5 mg/kg DM som Robitussin-hosta (7,5 mg/5 ml; alkoholfri, fruktpunch-smak). All urin som produceras under den 4 timmar långa studieperioden kommer att samlas in. Urin kommer att behållas för analys av DM och dess tre metaboliter och för metabolomiska analyser. En timme efter dosering kommer försökspersonerna att förses med en liten måltid som de väljer från sjukhusets standardmeny. Ett graviditetstest kommer att utföras för kvinnor i fertil ålder. Försökspersonerna kommer att uppmanas att ge andetag (inspiratoriska och expiratoriska) i tio minuter med en handhållen indirekt kalorimeter (dvs. MedGen/Body Gem: även känd som "GEM" med en klämma på näsan. De mätningar som erhålls för vilande metaboliska hastigheter kommer att ske före dosering. Försökspersonerna kommer att tillfrågas hur de mår under studien och innan de går hem.