橈骨部の骨の微細構造：嚢胞性線維症の小児と健康な対照児とのパイロット比較

これは単一施設研究です

1. 研究の目的

   1.1 主な目的 6 ～ 12 歳の CF の小児と健康な小児の骨測定値 (橈骨の pQCT および腰椎および全身の DXA スキャンによる) を比較します。 比較される pQCT による測定値には、皮質幅、骨梁骨密度 (BMD)、および体積 BMD が含まれます。 比較されるDXAによる測定値には、全身の骨密度と腰椎（L1～L4）のBMDが含まれます。

   1.2 第 2 の目的 pQCT パラメーターの Z スコアを、6 ～ 12 歳の CF の小児において DXA によって測定された BMD の Z スコアと比較します。 ｐＱＣＴ測定（皮質幅、骨梁ＢＭＤ、体積ＢＭＤ）およびＤＸＡ測定（全身ＢＭＤおよび腰椎ＢＭＤ）の各ＣＦ被験者のＺスコアが比較される。

   DXA によって測定された pQCT パラメーターと BMD の相関関係を、骨代謝回転および炎症のマーカー (I 型コラーゲンの血清プロペプチド (PICP)、総血清デオキシピリジノリン、C 反応性タンパク質 (CRP)、インターロイキン 6 (IL-6)、および6 ～ 12 歳の CF の小児と健康な対照者における腫瘍壊死因子 (TNF)-α)。 探索的な具体的な目的として、これらの血清マーカーと具体的な目的 1 の骨測定値の間の相関関係が評価されます。

2. 背景と理論的根拠

嚢胞性線維症（CF）は米国で推定 30,000 人が罹患しており1、CF 膜貫通調節因子（CFTR）と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。 このタンパク質は、複数の臓器系の上皮細胞において塩素チャネルとして機能します。 この変異により、CFTR チャネルの機能不全または欠如が生じ、塩素分泌が減少し、最終的に分泌物の粘度が増加します。 CF の小児は肺分泌物を除去する能力が低く、定期的に肺疾患の悪化を引き起こす細菌性病原体が定着します。 CF の特徴は、再発する肺の増悪と肺機能の低下です。 CF 患者の 90% 以上の死因は呼吸不全です。 しかし、健康と生活の質の両方に影響を与えるCFの肺外症状も存在します。 これらには、CF 関連の糖尿病、肝疾患、骨疾患が含まれます。 CF 患者の生存年齢中央値は着実に増加しており、現在 37 歳を超えています。1 この平均余命の改善に伴い、CF の長期合併症に対処することがますます重要になっています。

成人および小児のCF患者では骨減少症および骨粗鬆症の有病率が高く、これは年齢とともに着実に増加します。 これに伴い、成人の骨折率や後弯症も増加します。 CF を持つ小児の骨折リスクを評価する研究では、さまざまな結果が得られています。 Henderson らは、健康な対照と比較して、CF を持つ女児の骨折率が増加しているが、男児では骨折率が増加していないと報告した。 Rovnerらによる最近の研究では、軽度から中等度の肺疾患を持つ小児では骨折リスクが増加しないことが示された。 ビスホスホネートは、成人CF患者の骨減少症および骨粗鬆症の治療に使用されており、治療により骨密度（BMD）が増加することが臨床試験で示されています。 しかし、ビスホスホネート療法による骨折率の減少を実証する公表されたデータはありません。 さらに、適切な栄養とビタミンDレベルを確保すること以外に、CFの小児における骨減少症または骨粗鬆症を治療する方法については、現時点ではコンセンサスがありません。 CF 骨疾患は小児よりも成人でかなり蔓延していますが、これらの患者の最大骨量を最大化し、骨関連疾患を最小限に抑えるには、小児期から骨疾患のスクリーニングに取り組む必要があります。

骨代謝回転の生化学マーカーは、骨形成および/または吸収の異常を評価するために使用できます。 CF患者を対象に実施された研究では、一般に骨形成マーカーの減少と骨吸収マーカーの増加が示されています。 Conwayらは、骨代謝回転のマーカーと脊椎および全身の両方のBMDとの間の相関関係を報告した。しかし、骨代謝回転マーカーが pQCT パラメーターと相関するかどうかを評価した研究はありません。 血清PICPは、I型コラーゲンのカルボキシ末端から切断されたペプチドであり、骨形成のマーカーです。 デオキシピリジノリンは、吸収によって骨基質から放出される架橋アミノ酸であるため、骨吸収のマーカーとなります。

CF患者の骨疾患の病因は多因子であり、その要因としては、栄養不良、活動レベルの低下、ビタミンDの吸収不良、慢性炎症、コルチコステロイドによる治療などが挙げられます。 複数の研究で、BMD と肺機能、栄養状態、炎症マーカー、臨床スコア、抗生物質投与の頻度などの臨床因子との相関関係が報告されています。 CF 患者の炎症マーカーと骨の関係を評価する研究には多少の意見が分かれていますが、一般に、炎症と BMD の間には逆相関があり、炎症と骨吸収マーカーの増加には直接的な相関関係があることが示されています。 評価された炎症マーカーには、IL-6 や TNF-α などの急性期サイトカインと一般マーカー CRP の両方が含まれています。 CFTR が破骨細胞、骨芽細胞、骨細胞などの骨細胞で発現しているという証拠がいくつかあり、CF 患者における骨表現型の可能性が示唆されています。 ほとんどの研究はDXAを利用しており、CF患者のBMDの減少が実証されており、通常は思春期から検出可能です。 低BMDは成人のCF患者ではほぼ普遍的である。しかし、CFを持つ小児のBMDを評価した研究の結果にはばらつきがある。

CF の青年および若年成人を対象に実施された研究では、橈骨の骨の形状を評価するために pQCT が利用されました。 これらの被験者のBMDは正常でしたが、pQCTデータは被験者の皮質厚が減少していることを示しました。 皮質の厚さの減少は、機械的強度を予測することが死体研究で示されています。 現在、CF 患者は毎年 DXA による骨疾患の評価を受けており、通常、スクリーニングはほぼ年齢で開始されます。 しかし、上記の研究は、このアプローチが骨折リスクに影響を与える可能性のある早期の骨変化を検出するには十分ではない可能性があることを示唆しています。 さらに、小児の骨疾患は思春期よりも早く発症する可能性があり、このことは、これらの脆弱な患者においては、より早い年齢でスクリーニングを開始すべきであることを示唆している。 したがって、以下の研究は、CF の小児における骨疾患のスクリーニングアプローチとしての pQCT の潜在的な役割を調べるためのトランスレーショナルパイロット研究として提案されています。 研究者らは、DXAではなくpQCTによって骨欠損を発見すること、また、炎症および骨代謝マーカーとpQCT測定とDXA測定よりも良好な相関関係が見つかることを期待している。