Mikroarchitektura kości w promieniu: pilotażowe porównanie dzieci z mukowiscydozą i zdrowych osób z grupy kontrolnej

Jest to badanie jednoośrodkowe

1. CELE STUDIÓW

   1.1 Główny cel Porównanie pomiarów kości (za pomocą pQCT promienia i skanu DXA kręgosłupa lędźwiowego i całego ciała) u dzieci z mukowiscydozą w wieku 6-12 lat z dziećmi zdrowymi. Pomiary pQCT do porównania będą obejmować szerokość kory, gęstość mineralną kości beleczkowatej (BMD) i objętościową BMD. Pomiary DXA do porównania będą obejmować całkowitą gęstość mineralną kości i BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4).

   1.2 Cele drugorzędne Porównanie Z-score parametrów pQCT z Z-score BMD mierzonej metodą DXA u dzieci z mukowiscydozą w wieku 6-12 lat. Porównane zostaną wyniki Z-score dla każdego pacjenta z mukowiscydozą dla pomiarów pQCT (szerokość kory mózgowej, BMD beleczkowania, BMD wolumetrycznego) i pomiarów DXA (BMD całego ciała i BMD kręgosłupa lędźwiowego).

   Porównaj korelację parametrów pQCT i BMD mierzonych za pomocą DXA z markerami obrotu kostnego i stanu zapalnego (propeptyd w surowicy kolagenu typu I (PICP), całkowita dezoksypirydynolina w surowicy, białko C-reaktywne (CRP), interleukina 6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworu (TNF)-alfa) u dzieci z mukowiscydozą w wieku 6-12 lat i zdrowych osób z grupy kontrolnej. Jako konkretny cel eksploracyjny, zostanie oceniona korelacja między tymi markerami surowicy a pomiarami kości w Celu Szczegółowym 1.

2. TŁO I UZASADNIENIE

Mukowiscydoza (CF) dotyka około 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych1 i jest spowodowana mutacją w genie kodującym białko zwane regulatorem przezbłonowym CF (CFTR). Białko to działa jako kanał chlorkowy w komórkach nabłonkowych wielu układów narządów. Mutacja powoduje dysfunkcję lub brak kanału CFTR i zmniejszenie wydzielania chlorków, co ostatecznie skutkuje zwiększeniem lepkości wydzielin. Dzieci z mukowiscydozą mają mniejszą zdolność usuwania wydzielin płucnych i kolonizują je patogeny bakteryjne, które regularnie powodują zaostrzenia choroby płuc. Cechami charakterystycznymi mukowiscydozy są nawracające zaostrzenia płuc i pogarszająca się czynność płuc. Niewydolność oddechowa jest przyczyną śmierci ponad 90% osób z mukowiscydozą. Istnieją jednak również pozapłucne objawy mukowiscydozy, które wpływają zarówno na zdrowie, jak i jakość życia. Należą do nich cukrzyca związana z mukowiscydozą, choroby wątroby i choroby kości. Mediana wieku przeżycia pacjentów z mukowiscydozą stale rośnie i wynosi obecnie ponad 37 lat.1 Wraz z tą poprawą oczekiwanej długości życia coraz ważniejsze staje się zajęcie się długotrwałymi powikłaniami mukowiscydozy.

Częstość występowania osteopenii i osteoporozy zarówno wśród pacjentów dorosłych, jak i dzieci z mukowiscydozą jest wysoka i stale wzrasta wraz z wiekiem. Istnieje również związany z tym wzrost częstości złamań i kifozy u dorosłych. Badania oceniające ryzyko złamań u dzieci z mukowiscydozą przyniosły mieszane wyniki. Henderson i wsp. stwierdzili zwiększoną częstość złamań u dziewcząt z mukowiscydozą, ale nie u chłopców, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Nowsze badanie przeprowadzone przez Rovnera i wsp. wykazało brak wzrostu ryzyka złamań u dzieci z łagodną lub umiarkowaną chorobą płuc. Bisfosfoniany były stosowane w leczeniu osteopenii i osteoporozy u dorosłych chorych na mukowiscydozę, a badania kliniczne wykazały, że w trakcie terapii następuje wzrost gęstości mineralnej kości (BMD). Jednak nie ma opublikowanych danych wykazujących zmniejszenie częstości złamań podczas leczenia bisfosfonianami. Ponadto nie ma obecnie zgody co do sposobu leczenia osteopenii lub osteoporozy u dzieci z mukowiscydozą, poza zapewnieniem odpowiedniego odżywiania i poziomu witaminy D. Chociaż mukowiscydoza kości występuje znacznie częściej u dorosłych niż u dzieci, badania przesiewowe w kierunku chorób kości muszą być przeprowadzane w dzieciństwie, aby zmaksymalizować szczytową masę kostną i potencjalnie zminimalizować choroby związane z kośćmi u tych pacjentów.

Biochemiczne markery obrotu kostnego można wykorzystać do oceny zaburzeń w tworzeniu i/lub resorpcji kości. Badania przeprowadzone na pacjentach z mukowiscydozą wykazały ogólnie spadek markerów tworzenia kości i wzrost markerów resorpcji kości. Conway i wsp. stwierdzili korelację między markerami obrotu kostnego a BMD kręgosłupa i całego ciała; jednak żadne badania nie oceniały, czy markery obrotu kostnego korelują z parametrami pQCT. Serum PICP jest peptydem odcinanym od końca karboksylowego kolagenu typu I i jest markerem tworzenia kości. Deoksypirydynolina jest aminokwasem sieciującym, który jest uwalniany z macierzy kostnej na drodze resorpcji, a zatem jest markerem resorpcji kości.

Etiologia chorób kości u pacjentów z mukowiscydozą jest wieloczynnikowa, a czynniki, które się do tego przyczyniają, obejmują złe odżywianie, obniżony poziom aktywności, słabe wchłanianie witaminy D, przewlekłe zapalenie i terapię kortykosteroidami. W wielu badaniach korelowano BMD z czynnikami klinicznymi, takimi jak czynność płuc, stan odżywienia, markery stanu zapalnego, punktacja kliniczna i częstość kursów antybiotyków. Badania oceniające związek między markerami stanu zapalnego a kością u pacjentów z mukowiscydozą były nieco mieszane, chociaż ogólnie wykazały odwrotną zależność między stanem zapalnym a BMD oraz bezpośrednią korelację między stanem zapalnym a zwiększonymi markerami resorpcji kości. Oceniane markery zapalenia obejmowały zarówno cytokiny ostrej fazy, takie jak IL-6 i TNF-alfa, jak i ogólny marker CRP. Istnieją pewne dowody na to, że CFTR ulega ekspresji w komórkach kostnych, takich jak osteoklasty, osteoblasty i osteocyty, co sugeruje potencjał fenotypu kości u pacjentów z mukowiscydozą. Większość badań wykorzystuje DXA i wykazuje zmniejszoną BMD u pacjentów z mukowiscydozą, która jest zwykle wykrywalna już w okresie dojrzewania. Niskie BMD jest niemal powszechne wśród dorosłych chorych na mukowiscydozę; jednakże wyniki badań oceniających BMD u dzieci z mukowiscydozą były zróżnicowane.

W badaniu przeprowadzonym na młodzieży i młodych dorosłych z mukowiscydozą wykorzystano pQCT do oceny geometrii kości promieniowej. Chociaż BMD było prawidłowe dla tych osób, dane pQCT wskazywały, że osoby te miały zmniejszoną grubość kory. W badaniach na zwłokach wykazano, że zmniejszona grubość kory jest wskaźnikiem wytrzymałości mechanicznej. Obecnie pacjenci z mukowiscydozą są corocznie oceniani pod kątem choroby kości za pomocą DXA, a badania przesiewowe zwykle rozpoczynają się mniej więcej w wieku. Jednak powyższe badanie sugeruje, że takie podejście może nie być wystarczające do wykrycia wczesnych zmian kostnych, które mogą mieć wpływ na ryzyko złamań. Ponadto choroba kości u dzieci może objawiać się wcześniej niż w okresie dojrzewania, co sugerowałoby, że badania przesiewowe powinny rozpocząć się w młodszym wieku u tych wrażliwych pacjentów. Poniższe badanie jest zatem proponowane jako translacyjne badanie pilotażowe w celu zbadania potencjalnej roli pQCT jako podejścia przesiewowego w kierunku chorób kości u dzieci z mukowiscydozą. Badacze spodziewają się znaleźć deficyty kostne za pomocą pQCT, ale nie DXA, oraz lepszą korelację markerów stanu zapalnego i obrotu kostnego z pomiarami pQCT niż z pomiarami DXA.