Benmikroarkitektur vid radien: en pilotjämförelse mellan barn med cystisk fibros och friska kontroller

Detta är en encenterstudie

1. STUDIENS MÅL

   1.1 Primärt mål Jämför benmätningar (genom pQCT av radien och DXA-skanning av ländryggen och hela kroppen) hos barn med CF 6-12 år med friska barn. Mätningar med pQCT som ska jämföras kommer att inkludera cortexbredd, trabekulär bentäthet (BMD) och volumetrisk BMD. Mätningar med DXA som ska jämföras kommer att inkludera total benmineraltäthet i kroppen och ländryggens (L1-L4) BMD.

   1.2 Sekundära mål Jämför Z-poäng för pQCT-parametrar med Z-poäng för BMD mätt med DXA hos barn med CF 6-12 år. Z-poängen för varje CF-patient för pQCT-mätningar (cortexbredd, trabekulär BMD, volumetrisk BMD) och DXA-mätningar (total kropps-BMD och ländryggs-BMD) kommer att jämföras.

   Jämför korrelationen mellan pQCT-parametrar och BMD mätt med DXA med markörer för benomsättning och inflammation (serumpropeptid av typ I-kollagen (PICP), totalt serumdeoxipyridinolin, C-reaktivt protein (CRP), interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa) hos barn med CF 6-12 år och friska kontroller. Som ett explorativt specifikt syfte kommer korrelationen mellan dessa serummarkörer och benmätningarna i Specifikt syfte 1 att utvärderas.

2. BAKGRUND OCH BAKGRUND

Cystisk fibros (CF) drabbar uppskattningsvis 30 000 personer i USA1 och orsakas av en mutation i genen som kodar för ett protein som kallas CF transmembrane regulator (CFTR). Detta protein fungerar som en kloridkanal i epitelceller i flera organsystem. Mutationen resulterar i en dysfunktionell eller frånvarande CFTR-kanal och en minskning av kloridutsöndringen, vilket i slutändan resulterar i ökad viskositet av sekret. Barn med CF har mindre förmåga att rensa ut lungsekret och blir koloniserade med bakteriella patogener som regelbundet orsakar exacerbation av lungsjukdomar. Utmärkande för CF är återkommande lungexacerbationer och försämrad lungfunktion. Andningssvikt är dödsorsaken hos mer än 90 % av personer med CF. Det finns dock även extrapulmonella manifestationer av CF som påverkar både hälsa och livskvalitet. Dessa inkluderar CF-relaterad diabetes, leversjukdom och skelettsjukdom. Medianåldern för överlevnad för patienter med CF har ökat stadigt och är för närvarande mer än 37 år.1 Med denna förbättring av förväntad livslängd har det blivit allt viktigare att ta itu med de långsiktiga komplikationerna av CF.

Det finns en hög förekomst av osteopeni och osteoporos bland både vuxna och pediatriska patienter med CF och denna ökar stadigt med åldern. Det finns också en associerad ökning av frakturfrekvens och kyfos hos vuxna. Studier som utvärderar frakturrisk hos barn med CF har genererat blandade resultat. Henderson et al rapporterade en ökad frakturfrekvens hos flickor med CF, men inte pojkar, jämfört med friska kontroller. En nyare studie av Rovner et al visade ingen ökning av frakturrisk bland barn med mild till måttlig lungsjukdom. Bisfosfonater har använts för att behandla osteopeni och osteoporos hos vuxna med CF och kliniska prövningar har visat att det finns en ökning av bentätheten (BMD) med terapi. Det finns dock inga publicerade data som visar en minskad frakturfrekvens med bisfosfonatbehandling. Dessutom finns det för närvarande ingen konsensus om hur man ska behandla osteopeni eller osteoporos hos barn med CF annat än att säkerställa adekvat näring och vitamin D-nivåer. Även om CF-bensjukdom är betydligt vanligare hos vuxna än hos barn, måste screening för skelettsjukdom åtgärdas i barndomen för att maximera maximal benmassa och potentiellt minimera benrelaterad sjukdom hos dessa patienter.

Biokemiska markörer för benomsättning kan användas för att utvärdera störningar i benbildning och/eller resorption. Studier utförda på CF-patienter har generellt visat en minskning av markörer för benbildning och ökning av markörer för benresorption. Conway et al rapporterade korrelation mellan markörer för benomsättning och både spinal och total kropps-BMD; dock har inga studier utvärderat om benomsättningsmarkörer korrelerar med pQCT-parametrar. Serum PICP är en peptid som spjälkas från den karboxiterminala änden av kollagen typ I och är en markör för benbildning. Deoxipyridinolin är en tvärbindande aminosyra som frisätts från benmatrisen genom resorption och är således en markör för benresorption.

Etiologin för bensjukdom hos patienter med CF är multifaktoriell och bidragande faktorer inkluderar dålig näring, minskade aktivitetsnivåer, dålig absorption av vitamin D, kronisk inflammation och behandling med kortikosteroider. Flera studier har korrelerat BMD med kliniska faktorer som lungfunktion, näringsstatus, inflammationsmarkörer, klinisk poäng och frekvens av antibiotikakurer. Studier som utvärderar sambandet mellan inflammationsmarkörer och ben hos CF-patienter har varit något blandade, även om de generellt sett har visat ett omvänt samband mellan inflammation och BMD, och en direkt korrelation mellan inflammation och ökade benresorptionsmarkörer. Utvärderade inflammationsmarkörer har inkluderat både akutfascytokiner såsom IL-6 och TNF-alfa och den allmänna markören CRP. Det finns vissa bevis för att CFTR uttrycks i benceller såsom osteoklaster, osteoblaster och osteocyter, vilket tyder på potentialen för en benfenotyp hos patienter med CF. De flesta studier använder DXA och visar minskad BMD hos patienter med CF som vanligtvis kan detekteras med början i tonåren. Lågt BMD är nästan universellt bland vuxna med CF; dock har resultaten från studier som utvärderat BMD hos barn med CF varit varierande.

En studie utförd på tonåringar och unga vuxna med CF använde pQCT för att utvärdera bengeometrin för radien. Även om BMD var normalt för dessa försökspersoner, indikerade pQCT-data att försökspersonerna hade en minskad kortikal tjocklek. Minskad kortikal tjocklek har i kadaverstudier visat sig vara förutsägande för mekanisk styrka. För närvarande utvärderas patienter med CF årligen för skelettsjukdom med DXA, och screening startar vanligtvis vid ungefär ålder. Ovanstående studie tyder dock på att detta tillvägagångssätt kanske inte är tillräckligt för att upptäcka tidiga benförändringar som kan påverka frakturrisken. Dessutom kan skelettsjukdom hos barn uppträda tidigare än tonåren, vilket skulle tyda på att screening bör starta i en tidigare ålder hos dessa sårbara patienter. Följande studie föreslås därför som en translationell pilotstudie för att undersöka den potentiella rollen av pQCT som en screeningmetod för skelettsjukdom hos barn med CF. Utredarna förväntar sig att hitta benbrister genom pQCT men inte DXA, och bättre korrelation mellan inflammation och benomsättningsmarkörer med pQCT-mätningar än med DXA-mätningar.