Knoglemikroarkitektur ved radius: en pilotsammenligning mellem børn med cystisk fibrose og sunde kontroller

Dette er en enkelt-center undersøgelse

1. STUDIEMÅL

   1.1 Primært mål Sammenligne knoglemålinger (ved pQCT af radius og DXA-scanning af lændehvirvelsøjlen og hele kroppen) hos børn med CF 6-12 år med raske børn. Målinger med pQCT, der skal sammenlignes, vil omfatte cortexbredde, trabekulær knoglemineraltæthed (BMD) og volumetrisk BMD. Målinger med DXA, der skal sammenlignes, vil omfatte total kropsknoglemineraltæthed og lændehvirvelsøjlen (L1-L4) BMD.

   1.2 Sekundære mål Sammenlign Z-score af pQCT-parametre med Z-score for BMD målt ved DXA hos børn med CF 6-12 år. Z-scorerne for hvert CF-individ for pQCT-målinger (cortex-bredde, trabekulær BMD, volumetrisk BMD) og DXA-målinger (total krops-BMD og lændehvirvel-BMD) vil blive sammenlignet.

   Sammenlign korrelation af pQCT-parametre og BMD målt ved DXA med markører for knogleomsætning og inflammation (serumpropeptid af type I-kollagen (PICP), total serum deoxypyridinolin, C-reaktivt protein (CRP), interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor (TNF)-alfa) hos børn med CF 6-12 år og raske kontroller. Som et eksplorativt specifikt formål vil korrelationen mellem disse serummarkører og knoglemålingerne i Specifikt Mål 1 blive evalueret.

2. BAGGRUND OG RATIONALE

Cystisk fibrose (CF) påvirker anslået 30.000 mennesker i USA1 og er forårsaget af en mutation i genet, der koder for et protein kaldet CF transmembrane regulator (CFTR). Dette protein fungerer som en chloridkanal i epitelceller i flere organsystemer. Mutationen resulterer i en dysfunktionel eller fraværende CFTR-kanal og et fald i kloridsekretion, hvilket i sidste ende resulterer i øget viskositet af sekret. Børn med CF er mindre i stand til at rense lungesekret og bliver koloniseret med bakterielle patogener, der regelmæssigt forårsager forværring af lungesygdomme. Kendetegnene for CF er tilbagevendende lungeeksacerbationer og faldende lungefunktion. Åndedrætssvigt er dødsårsagen hos mere end 90 % af personer med CF. Der er dog også ekstrapulmonale manifestationer af CF, som påvirker både sundhed og livskvalitet. Disse omfatter CF-relateret diabetes, leversygdom og knoglesygdom. Medianalderen for overlevelse for patienter med CF har været støt stigende og er i øjeblikket mere end 37 år.1 Med denne forbedring i forventet levetid er det blevet stadig vigtigere at tage fat på de langsigtede komplikationer af CF.

Der er en høj forekomst af osteopeni og osteoporose blandt både voksne og pædiatriske patienter med CF, og dette stiger støt med alderen. Der er også en associeret stigning i frakturrate og kyfose hos voksne. Undersøgelser, der evaluerer risikoen for fraktur hos børn med CF, har genereret blandede resultater. Henderson et al rapporterede en øget frekvens af fraktur hos piger med CF, men ikke drenge, sammenlignet med raske kontroller. En nyere undersøgelse af Rovner et al. viste ingen stigning i frakturrisiko blandt børn med mild til moderat lungesygdom. Bisfosfonater er blevet brugt til at behandle osteopeni og osteoporose hos voksne med CF, og kliniske forsøg har vist, at der er en stigning i knoglemineraltæthed (BMD) med behandling. Der er dog ingen publicerede data, der viser en reduceret frakturrate ved bisfosfonatbehandling. Desuden er der i øjeblikket ingen konsensus om, hvordan man behandler osteopeni eller osteoporose hos børn med CF ud over at sikre tilstrækkelig ernæring og D-vitamin niveauer. Selvom CF-knoglesygdom er betydeligt mere udbredt hos voksne end hos børn, skal screening for knoglesygdom behandles i barndommen for at maksimere maksimal knoglemasse og potentielt minimere knoglerelateret sygdom hos disse patienter.

Biokemiske markører for knogleomsætning kan anvendes til at evaluere forstyrrelser i knogledannelse og/eller resorption. Undersøgelser udført med CF-patienter har generelt vist et fald i markører for knogledannelse og stigning i markører for knogleresorption. Conway et al rapporterede korrelation mellem markører for knogleomsætning og både spinal og total krops-BMD; ingen undersøgelser har imidlertid evalueret, om knogleomsætningsmarkører korrelerer med pQCT-parametre. Serum PICP er et peptid spaltet fra den carboxyterminale ende af kollagen type I og er en markør for knogledannelse. Deoxypyridinolin er en tværbindende aminosyre, der frigives fra knoglematrixen ved resorption, og er således en markør for knogleresorption.

Ætiologien af ​​knoglesygdom hos patienter med CF er multifaktoriel, og medvirkende faktorer omfatter dårlig ernæring, nedsat aktivitetsniveau, dårlig optagelse af D-vitamin, kronisk inflammation og behandling med kortikosteroider. Flere undersøgelser har korreleret BMD med kliniske faktorer såsom lungefunktion, ernæringsstatus, inflammationsmarkører, klinisk score og hyppighed af antibiotikakure. Undersøgelser, der evaluerer forholdet mellem inflammationsmarkører og knogle hos CF-patienter, har været noget blandet, selvom det generelt har vist et omvendt forhold mellem inflammation og BMD, og ​​en direkte sammenhæng mellem inflammation og øgede knogleresorptionsmarkører. Evaluerede inflammationsmarkører har inkluderet både akut-fase cytokiner, såsom IL-6 og TNF-alfa, og den generelle markør CRP. Der er nogle beviser for, at CFTR udtrykkes i knogleceller såsom osteoklaster, osteoblaster og osteocytter, hvilket tyder på potentialet for en knoglefænotype hos patienter med CF. De fleste undersøgelser anvender DXA og viser reduceret BMD hos patienter med CF, som normalt kan påvises fra ungdomsårene. Lav BMD er næsten universel blandt voksne med CF; resultaterne fra undersøgelser, der evaluerede BMD hos børn med CF, har imidlertid været variable.

En undersøgelse udført i teenagere og unge voksne med CF brugte pQCT til at evaluere knoglegeometrien af ​​radius. Selvom BMD var normal for disse forsøgspersoner, indikerede pQCT-data, at forsøgspersonerne havde en reduceret kortikal tykkelse. Reduceret kortikal tykkelse har i kadaveriske undersøgelser vist sig at være prædiktiv for mekanisk styrke. I øjeblikket evalueres patienter med CF årligt for knoglesygdom med DXA, og screening starter normalt ved cirka alderen. Ovenstående undersøgelse tyder dog på, at denne tilgang muligvis ikke er tilstrækkelig til at opdage tidlige knogleforandringer, der kan påvirke frakturrisikoen. Desuden kan knoglesygdom hos børn vise sig tidligere end teenageårene, hvilket tyder på, at screening bør starte i en tidligere alder hos disse sårbare patienter. Følgende undersøgelse foreslås derfor som en translationel pilotundersøgelse for at undersøge den potentielle rolle af pQCT som en screeningstilgang til knoglesygdom hos børn med CF. Forskerne forventer at finde knogleunderskud ved pQCT, men ikke DXA, og bedre korrelation af inflammation og knogleomsætningsmarkører med pQCT-målinger end med DXA-målinger.