Knochenmikroarchitektur am Radius: ein Pilotvergleich zwischen Kindern mit Mukoviszidose und gesunden Kontrollpersonen

Dies ist eine Single-Center-Studie

1. LERNZIELE

   1.1 Hauptziel Vergleichen Sie Knochenmessungen (mittels pQCT des Radius und DXA-Scan der Lendenwirbelsäule und des gesamten Körpers) bei Kindern mit CF im Alter von 6 bis 12 Jahren mit gesunden Kindern. Zu den zu vergleichenden pQCT-Messungen gehören die Kortexbreite, die trabekuläre Knochenmineraldichte (BMD) und die volumetrische BMD. Zu den zu vergleichenden DXA-Messungen gehören die Knochenmineraldichte des gesamten Körpers und die BMD der Lendenwirbelsäule (L1-L4).

   1.2 Sekundäre Ziele Vergleichen Sie die Z-Scores der pQCT-Parameter mit den Z-Scores der BMD, gemessen durch DXA bei Kindern mit CF im Alter von 6 bis 12 Jahren. Die Z-Scores für jedes CF-Thema für pQCT-Messungen (Kortexbreite, Trabekel-BMD, volumetrische BMD) und DXA-Messungen (Gesamtkörper-BMD und Lendenwirbelsäulen-BMD) werden verglichen.

   Vergleichen Sie die Korrelation von pQCT-Parametern und BMD, gemessen durch DXA, mit Markern für Knochenumsatz und Entzündung (Serum-Propeptid von Typ-I-Kollagen (PICP), Gesamtserum-Desoxypyridinolin, C-reaktives Protein (CRP), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha) bei Kindern mit CF im Alter von 6–12 Jahren und gesunden Kontrollpersonen. Als exploratives spezifisches Ziel wird die Korrelation zwischen diesen Serummarkern und den Knochenmessungen in Spezifisches Ziel 1 ausgewertet.

2. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Von zystischer Fibrose (CF) sind in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 30.000 Menschen betroffen1. Sie wird durch eine Mutation im Gen verursacht, das für ein Protein namens CF Transmembrane Regulator (CFTR) kodiert. Dieses Protein fungiert als Chloridkanal in Epithelzellen mehrerer Organsysteme. Die Mutation führt zu einem dysfunktionalen oder fehlenden CFTR-Kanal und einer Verringerung der Chloridsekretion, was letztendlich zu einer erhöhten Viskosität der Sekrete führt. Kinder mit Mukoviszidose sind schlechter in der Lage, Lungensekret auszuscheiden und besiedeln sich mit bakteriellen Krankheitserregern, die regelmäßig zu einer Verschlimmerung der Lungenerkrankung führen. Die Kennzeichen von CF sind wiederkehrende Lungenexazerbationen und eine nachlassende Lungenfunktion. Atemversagen ist bei mehr als 90 % der CF-Patienten die Todesursache. Allerdings gibt es auch extrapulmonale Manifestationen der Mukoviszidose, die sowohl die Gesundheit als auch die Lebensqualität beeinträchtigen. Dazu gehören CF-bedingter Diabetes, Lebererkrankungen und Knochenerkrankungen. Das mittlere Überlebensalter von Patienten mit CF ist stetig gestiegen und liegt derzeit bei über 37 Jahren.1 Mit dieser Verbesserung der Lebenserwartung wird es immer wichtiger, die langfristigen Komplikationen von CF anzugehen.

Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit CF ist die Prävalenz von Osteopenie und Osteoporose hoch und nimmt mit zunehmendem Alter stetig zu. Bei Erwachsenen kommt es auch zu einem Anstieg der Frakturrate und der Kyphose. Studien zur Bewertung des Frakturrisikos bei Kindern mit CF haben zu gemischten Ergebnissen geführt. Henderson et al. berichteten über eine erhöhte Frakturrate bei Mädchen mit CF, nicht jedoch bei Jungen, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Eine neuere Studie von Rovner et al. zeigte keinen Anstieg des Frakturrisikos bei Kindern mit leichter bis mittelschwerer Lungenerkrankung. Bisphosphonate wurden zur Behandlung von Osteopenie und Osteoporose bei Erwachsenen mit CF eingesetzt und klinische Studien haben gezeigt, dass es unter Therapie zu einem Anstieg der Knochenmineraldichte (BMD) kommt. Allerdings gibt es keine veröffentlichten Daten, die eine verringerte Frakturrate unter Bisphosphonat-Therapie belegen. Darüber hinaus besteht derzeit kein Konsens darüber, wie Osteopenie oder Osteoporose bei Kindern mit Mukoviszidose anders behandelt werden kann, als eine angemessene Ernährung und einen ausreichenden Vitamin-D-Spiegel sicherzustellen. Obwohl CF-Knochenerkrankungen bei Erwachsenen wesentlich häufiger auftreten als bei Kindern, muss das Screening auf Knochenerkrankungen bereits im Kindesalter durchgeführt werden, um die maximale Knochenmasse zu maximieren und möglicherweise knochenbedingte Erkrankungen bei diesen Patienten zu minimieren.

Biochemische Marker des Knochenumsatzes können zur Beurteilung von Störungen der Knochenbildung und/oder -resorption verwendet werden. An CF-Patienten durchgeführte Studien haben im Allgemeinen eine Abnahme der Knochenbildungsmarker und einen Anstieg der Knochenresorptionsmarker gezeigt. Conway et al. berichteten über eine Korrelation zwischen Markern des Knochenumsatzes und der BMD sowohl der Wirbelsäule als auch des gesamten Körpers; Allerdings wurde in keiner Studie untersucht, ob Knochenumsatzmarker mit pQCT-Parametern korrelieren. Serum-PICP ist ein Peptid, das vom carboxyterminalen Ende von Kollagen Typ I abgespalten wird und ein Marker für die Knochenbildung ist. Desoxypyridinolin ist eine vernetzende Aminosäure, die durch Resorption aus der Knochenmatrix freigesetzt wird und somit ein Marker für die Knochenresorption ist.

Die Ätiologie von Knochenerkrankungen bei CF-Patienten ist multifaktoriell. Zu den Faktoren gehören schlechte Ernährung, verminderte Aktivität, schlechte Aufnahme von Vitamin D, chronische Entzündungen und eine Therapie mit Kortikosteroiden. Mehrere Studien haben BMD mit klinischen Faktoren wie Lungenfunktion, Ernährungszustand, Entzündungsmarkern, klinischem Score und Häufigkeit von Antibiotikakuren in Verbindung gebracht. Studien, die den Zusammenhang zwischen Entzündungsmarkern und Knochen bei CF-Patienten untersuchten, waren etwas gemischt, obwohl sie im Allgemeinen einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Entzündung und BMD und eine direkte Korrelation zwischen Entzündung und erhöhten Knochenresorptionsmarkern gezeigt haben. Zu den ausgewerteten Entzündungsmarkern gehörten sowohl Zytokine der akuten Phase wie IL-6 und TNF-alpha als auch der allgemeine Marker CRP. Es gibt Hinweise darauf, dass CFTR in Knochenzellen wie Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten exprimiert wird, was auf die Möglichkeit eines Knochenphänotyps bei Patienten mit CF schließen lässt. Die meisten Studien verwenden DXA und zeigen eine verringerte BMD bei Patienten mit CF, die normalerweise ab dem Jugendalter nachweisbar ist. Eine niedrige BMD kommt bei Erwachsenen mit CF nahezu überall vor; Allerdings waren die Ergebnisse von Studien zur Untersuchung der BMD bei Kindern mit CF unterschiedlich.

Eine an Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit CF durchgeführte Studie nutzte pQCT zur Beurteilung der Knochengeometrie des Radius. Obwohl die BMD bei diesen Probanden normal war, deuten pQCT-Daten darauf hin, dass die Probanden eine verringerte kortikale Dicke aufwiesen. In Leichenstudien wurde gezeigt, dass eine verringerte Kortikalisdicke einen Einfluss auf die mechanische Festigkeit hat. Derzeit werden CF-Patienten jährlich mit DXA auf Knochenerkrankungen untersucht, und das Screening beginnt in der Regel ungefähr im Alter. Die obige Studie legt jedoch nahe, dass dieser Ansatz möglicherweise nicht ausreicht, um frühe Knochenveränderungen zu erkennen, die sich auf das Frakturrisiko auswirken können. Darüber hinaus können sich Knochenerkrankungen bei Kindern früher als im Jugendalter manifestieren, was darauf hindeutet, dass das Screening bei diesen gefährdeten Patienten bereits in einem früheren Alter beginnen sollte. Die folgende Studie wird daher als translationale Pilotstudie vorgeschlagen, um die mögliche Rolle der pQCT als Screening-Ansatz für Knochenerkrankungen bei Kindern mit CF zu untersuchen. Die Forscher erwarten, Knochendefizite durch pQCT, aber nicht durch DXA zu finden, und eine bessere Korrelation von Entzündungs- und Knochenumsatzmarkern mit pQCT-Messungen als mit DXA-Messungen.