Костная микроархитектоника на лучевой кости: экспериментальное сравнение детей с муковисцидозом и здоровых детей

Это одноцентровое исследование

1. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   1.1 Основная цель Сравнить размеры костей (с помощью pQCT лучевой кости и DXA-сканирования поясничного отдела позвоночника и всего тела) у детей с муковисцидозом в возрасте 6–12 лет и у здоровых детей. Сравниваемые измерения с помощью pQCT будут включать ширину коркового слоя, минеральную плотность трабекулярной кости (BMD) и объемную BMD. Сравниваемые измерения с помощью DXA будут включать общую минеральную плотность костей тела и МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4).

   1.2 Второстепенные цели Сравнить Z-баллы параметров pQCT с Z-баллами МПК, измеренными с помощью DXA, у детей с муковисцидозом в возрасте 6-12 лет. Z-показатели для каждого субъекта CF для измерений pQCT (ширина коры, трабекулярная BMD, объемная BMD) и измерений DXA (общая BMD тела и поясничного отдела позвоночника) будут сравниваться.

   Сравните корреляцию параметров pQCT и BMD, измеренных с помощью DXA, с маркерами ремоделирования кости и воспаления (сывороточный пропептид коллагена I типа (PICP), общий сывороточный дезоксипиридинолин, С-реактивный белок (CRP), интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) у детей с муковисцидозом в возрасте 6-12 лет и у здоровых лиц контрольной группы. В качестве исследовательской конкретной цели будет оцениваться корреляция между этими сывороточными маркерами и измерениями костей в конкретной цели 1.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Кистозный фиброз (МВ) поражает примерно 30 000 человек в США1 и вызывается мутацией в гене, кодирующем белок, называемый трансмембранным регулятором МВ (CFTR). Этот белок функционирует как хлоридный канал в эпителиальных клетках многих систем органов. Мутация приводит к дисфункции или отсутствию канала CFTR и снижению секреции хлоридов, что в конечном итоге приводит к увеличению вязкости секрета. Дети с муковисцидозом в меньшей степени способны очищать легкие от секрета и становятся колониями бактериальных патогенов, которые регулярно вызывают обострение заболевания легких. Отличительными признаками муковисцидоза являются повторяющиеся легочные обострения и снижение легочной функции. Дыхательная недостаточность является причиной смерти более 90% больных муковисцидозом. Однако существуют и внелегочные проявления муковисцидоза, влияющие как на здоровье, так и на качество жизни. К ним относятся диабет, связанный с муковисцидозом, заболевания печени и заболевания костей. Средний возраст выживаемости пациентов с муковисцидозом неуклонно растет и в настоящее время составляет более 37 лет.1 С этим увеличением ожидаемой продолжительности жизни становится все более важным бороться с долгосрочными осложнениями муковисцидоза.

Среди взрослых и детей с муковисцидозом отмечается высокая распространенность остеопении и остеопороза, которая неуклонно увеличивается с возрастом. Существует также связанное с этим увеличение частоты переломов и кифоза у взрослых. Исследования, оценивающие риск переломов у детей с муковисцидозом, дали смешанные результаты. Henderson и соавт. сообщили о повышенной частоте переломов у девочек с муковисцидозом, но не у мальчиков, по сравнению со здоровой контрольной группой. Более недавнее исследование Rovner et al. не показало увеличения риска переломов у детей с легкими и умеренными заболеваниями легких. Бисфосфонаты использовались для лечения остеопении и остеопороза у взрослых с муковисцидозом, и клинические испытания показали, что при терапии наблюдается увеличение минеральной плотности костей (МПКТ). Однако нет опубликованных данных, демонстрирующих снижение частоты переломов при терапии бисфосфонатами. Кроме того, в настоящее время нет единого мнения о том, как лечить остеопению или остеопороз у детей с муковисцидозом, кроме как обеспечить адекватное питание и уровень витамина D. Хотя заболевание костей при муковисцидозе значительно чаще встречается у взрослых, чем у детей, скрининг на заболевание костей необходимо проводить в детстве, чтобы максимизировать пик костной массы и потенциально свести к минимуму заболевание, связанное с костями, у этих пациентов.

Биохимические маркеры метаболизма костной ткани могут использоваться для оценки нарушений формирования и/или резорбции кости. Исследования, проведенные у больных МВ, в целом показали снижение маркеров костеобразования и увеличение маркеров резорбции кости. Conway et al. сообщили о корреляции между маркерами метаболизма костной ткани и МПК как позвоночника, так и всего тела; однако ни в одном исследовании не оценивали, коррелируют ли маркеры ремоделирования костной ткани с параметрами pQCT. Сывороточный PICP представляет собой пептид, отщепляемый от карбоксиконцевого конца коллагена I типа, и является маркером формирования кости. Дезоксипиридинолин представляет собой сшивающую аминокислоту, которая высвобождается из костного матрикса в результате резорбции и, таким образом, является маркером резорбции кости.

Этиология заболевания костей у пациентов с муковисцидозом является многофакторной, и способствующие факторы включают плохое питание, снижение уровня активности, плохое всасывание витамина D, хроническое воспаление и терапию кортикостероидами. Многочисленные исследования коррелировали МПК с клиническими факторами, такими как функция легких, состояние питания, маркеры воспаления, клиническая оценка и частота курсов антибиотиков. Исследования, оценивающие взаимосвязь между маркерами воспаления и костью у пациентов с муковисцидозом, были несколько неоднозначными, хотя в целом была показана обратная связь между воспалением и МПК и прямая корреляция между воспалением и повышением маркеров резорбции кости. Оцениваемые маркеры воспаления включали как цитокины острой фазы, такие как IL-6 и TNF-альфа, так и общий маркер CRP. Имеются некоторые свидетельства того, что CFTR экспрессируется в костных клетках, таких как остеокласты, остеобласты и остеоциты, что указывает на потенциальный костный фенотип у пациентов с муковисцидозом. Большинство исследований используют DXA и демонстрируют снижение МПК у пациентов с муковисцидозом, которое обычно обнаруживается, начиная с подросткового возраста. Низкая МПК почти универсальна среди взрослых с муковисцидозом; однако результаты исследований по оценке МПК у детей с муковисцидозом различаются.

В исследовании, проведенном среди подростков и молодых людей с муковисцидозом, использовали pQCT для оценки геометрии кости лучевой кости. Хотя МПК у этих субъектов была нормальной, данные pQCT показали, что у испытуемых была уменьшена толщина коры головного мозга. В исследованиях на трупах было показано, что уменьшенная толщина коры является предиктором механической прочности. В настоящее время пациентов с муковисцидозом ежегодно оценивают на наличие заболеваний костей с помощью DXA, и скрининг обычно начинается примерно в возрасте. Тем не менее, приведенное выше исследование предполагает, что этого подхода может быть недостаточно для выявления ранних изменений костей, которые могут повлиять на риск переломов. Кроме того, заболевание костей у детей может проявляться раньше, чем в подростковом возрасте, что предполагает, что скрининг этих уязвимых пациентов следует начинать в более раннем возрасте. Поэтому следующее исследование предлагается в качестве трансляционного пилотного исследования для изучения потенциальной роли pQCT в качестве подхода к скринингу заболеваний костей у детей с муковисцидозом. Исследователи ожидают обнаружить дефицит костной ткани с помощью pQCT, но не с помощью DXA, а также лучшую корреляцию маркеров воспаления и костного метаболизма с измерениями pQCT, чем с измерениями с помощью DXA.