Beinmikroarkitektur ved radius: en pilotsammenligning mellom barn med cystisk fibrose og sunne kontroller

Dette er en enkeltsenterstudie

1. STUDIEMÅL

   1.1 Primært mål Sammenligne beinmålinger (ved pQCT av radius og DXA-skanning av korsryggen og hele kroppen) hos barn med CF 6-12 år med friske barn. Målinger med pQCT som skal sammenlignes vil inkludere cortex-bredde, trabekulær benmineraltetthet (BMD) og volumetrisk BMD. Målinger av DXA som skal sammenlignes, vil inkludere total kroppsbeinmineraltetthet og lumbalcolumna (L1-L4) BMD.

   1.2 Sekundære mål Sammenlign Z-score for pQCT-parametere med Z-score for BMD målt ved DXA hos barn med CF 6-12 år. Z-skårene for hver CF-person for pQCT-målinger (cortex-bredde, trabekulær BMD, volumetrisk BMD) og DXA-målinger (total body BMD og lumbalcolumn BMD) vil bli sammenlignet.

   Sammenlign korrelasjon av pQCT-parametre og BMD målt med DXA med markører for beinomsetning og betennelse (serumpropeptid av type I kollagen (PICP), totalt serum deoksypyridinolin, C-reaktivt protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), og tumornekrosefaktor (TNF)-alfa) hos barn med CF 6-12 år og friske kontroller. Som et utforskende spesifikt mål vil korrelasjonen mellom disse serummarkørene og benmålingene i Spesifikt mål 1 bli evaluert.

2. BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

Cystisk fibrose (CF) påvirker anslagsvis 30 000 mennesker i USA1 og er forårsaket av en mutasjon i genet som koder for et protein kalt CF transmembrane regulator (CFTR). Dette proteinet fungerer som en kloridkanal i epitelceller i flere organsystemer. Mutasjonen resulterer i en dysfunksjonell eller fraværende CFTR-kanal og en reduksjon i kloridsekresjon, som til slutt resulterer i økt viskositet av sekreter. Barn med CF er mindre i stand til å fjerne lungesekret og blir kolonisert med bakterielle patogener som regelmessig forårsaker forverring av lungesykdom. Kjennetegnene på CF er tilbakevendende lungeeksaserbasjoner og sviktende lungefunksjon. Respirasjonssvikt er dødsårsaken hos mer enn 90 % av personer med CF. Det er imidlertid også ekstrapulmonale manifestasjoner av CF som påvirker både helse og livskvalitet. Disse inkluderer CF-relatert diabetes, leversykdom og beinsykdom. Median alder for overlevelse for pasienter med CF har økt jevnt og trutt og er for tiden mer enn 37 år.1 Med denne forbedringen i forventet levealder har det blitt stadig viktigere å ta tak i de langsiktige komplikasjonene ved CF.

Det er en høy forekomst av osteopeni og osteoporose blant både voksne og pediatriske pasienter med CF, og denne øker jevnt med alderen. Det er også en assosiert økning i frakturrate og kyfose hos voksne. Studier som evaluerer risiko for brudd hos barn med CF har gitt blandede resultater. Henderson et al rapporterte en økt bruddfrekvens hos jenter med CF, men ikke gutter, sammenlignet med friske kontroller. En nyere studie av Rovner et al viste ingen økning i frakturrisiko blant barn med mild til moderat lungesykdom. Bisfosfonater har blitt brukt til å behandle osteopeni og osteoporose hos voksne med CF, og kliniske studier har vist at det er en økning i beinmineraltetthet (BMD) med terapi. Det er imidlertid ingen publiserte data som viser redusert frakturrate ved bisfosfonatbehandling. Videre er det foreløpig ingen konsensus om hvordan man skal behandle osteopeni eller osteoporose hos barn med CF annet enn å sikre tilstrekkelig ernæring og vitamin D-nivåer. Selv om CF-beinsykdom er betydelig mer utbredt hos voksne enn hos barn, må screening for beinsykdom tas opp i barndommen for å maksimere maksimal beinmasse og potensielt minimere beinrelatert sykdom hos disse pasientene.

Biokjemiske markører for beinomsetning kan brukes til å evaluere forstyrrelser i bendannelse og/eller resorpsjon. Studier utført på CF-pasienter har generelt vist en reduksjon i markører for bendannelse og økning i markører for benresorpsjon. Conway et al rapporterte korrelasjon mellom markører for beinomsetning og både spinal og total kropps BMD; ingen studier har imidlertid evaluert om beinomsetningsmarkører korrelerer med pQCT-parametere. Serum PICP er et peptid spaltet fra den karboksyterminale enden av kollagen type I og er en markør for bendannelse. Deoksypyridinolin er en tverrbindende aminosyre som frigjøres fra benmatrisen ved resorpsjon, og er dermed en markør for benresorpsjon.

Etiologien til bensykdom hos pasienter med CF er multifaktoriell og medvirkende faktorer inkluderer dårlig ernæring, redusert aktivitetsnivå, dårlig absorpsjon av vitamin D, kronisk betennelse og behandling med kortikosteroider. Flere studier har korrelert BMD med kliniske faktorer som lungefunksjon, ernæringsstatus, betennelsesmarkører, klinisk poengsum og hyppighet av antibiotikakurer. Studier som evaluerte forholdet mellom betennelsesmarkører og bein hos CF-pasienter har vært noe blandet, selv om det generelt har vist en omvendt sammenheng mellom betennelse og BMD, og ​​en direkte korrelasjon mellom betennelse og økte benresorpsjonsmarkører. Evaluerte inflammasjonsmarkører har inkludert både akuttfase-cytokiner som IL-6 og TNF-alfa, og den generelle markøren CRP. Det er noen bevis på at CFTR kommer til uttrykk i beinceller som osteoklaster, osteoblaster og osteocytter, noe som tyder på potensialet for en benfenotype hos pasienter med CF. De fleste studier bruker DXA og viser redusert BMD hos pasienter med CF som vanligvis kan påvises fra ungdomsårene. Lav BMD er nesten universell blant voksne med CF; Imidlertid har resultater fra studier som evaluerte BMD hos barn med CF vært varierende.

En studie utført på ungdom og unge voksne med CF brukte pQCT for å evaluere beingeometrien til radius. Selv om BMD var normal for disse forsøkspersonene, indikerte pQCT-data at forsøkspersonene hadde redusert kortikal tykkelse. Redusert kortikal tykkelse har vist seg i kadaveriske studier å være prediktiv for mekanisk styrke. For tiden blir pasienter med CF evaluert årlig for beinsykdom med DXA, og screening starter vanligvis ved omtrent alder. Imidlertid antyder studien ovenfor at denne tilnærmingen kanskje ikke er tilstrekkelig til å oppdage tidlige beinforandringer som kan påvirke frakturrisiko. Videre kan skjelettsykdom hos barn manifestere seg tidligere enn ungdomsårene, noe som tilsier at screening bør starte i en tidligere alder hos disse sårbare pasientene. Følgende studie er derfor foreslått som en translasjonspilotstudie for å undersøke den potensielle rollen til pQCT som en screeningtilnærming for bensykdom hos barn med CF. Etterforskerne forventer å finne benmangel ved pQCT, men ikke DXA, og bedre korrelasjon av betennelse og beinomsetningsmarkører med pQCT-målinger enn med DXA-målinger.