Botmicroarchitectuur in de straal: een proefvergelijking tussen kinderen met cystische fibrose en gezonde controles

Dit is een single-center studie

1. STUDIE DOELSTELLINGEN

   1.1 Hoofddoel Vergelijking van botmetingen (door pQCT van de radius en DXA-scan van de lumbale wervelkolom en het totale lichaam) bij kinderen met CF van 6-12 jaar met gezonde kinderen. Metingen door pQCT die moeten worden vergeleken, omvatten cortexbreedte, trabeculaire botmineraaldichtheid (BMD) en volumetrische BMD. Metingen door DXA die moeten worden vergeleken, omvatten de totale botmineraaldichtheid van het lichaam en de BMD van de lumbale wervelkolom (L1-L4).

   1.2 Secundaire doelstellingen Vergelijk Z-scores van pQCT-parameters met Z-scores van BMD zoals gemeten met DXA bij kinderen met CF van 6-12 jaar. De Z-scores voor elk CF-subject voor pQCT-metingen (cortexbreedte, trabeculaire BMD, volumetrische BMD) en DXA-metingen (totale lichaams-BMD en lumbale wervelkolom BMD) zullen worden vergeleken.

   Vergelijk de correlatie van pQCT-parameters en BMD zoals gemeten door DXA met markers van botomzetting en ontsteking (serumpropeptide van type I collageen (PICP), totaal serumdeoxypyridinoline, C-reactief proteïne (CRP), interleukine 6 (IL-6) en tumornecrosefactor (TNF)-alfa) bij kinderen met CF van 6-12 jaar en gezonde controles. Als verkennend specifiek doel zal de correlatie tussen deze serummarkers en de botmetingen in specifiek doel 1 worden geëvalueerd.

2. ACHTERGROND EN RATIONALE

Cystic fibrosis (CF) treft naar schatting 30.000 mensen in de Verenigde Staten1 en wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor een eiwit dat CF-transmembraanregulator (CFTR) wordt genoemd. Dit eiwit functioneert als een chloridekanaal in epitheelcellen van meerdere orgaansystemen. De mutatie resulteert in een disfunctioneel of afwezig CFTR-kanaal en een afname van de chloridesecretie, wat uiteindelijk resulteert in een verhoogde viscositeit van secreties. Kinderen met CF zijn minder goed in staat om longsecreties op te ruimen en raken gekoloniseerd met bacteriële pathogenen die regelmatig verergering van longziekte veroorzaken. De kenmerken van CF zijn terugkerende longexacerbaties en een afnemende longfunctie. Ademhalingsfalen is de doodsoorzaak bij meer dan 90% van de mensen met CF. Er zijn echter ook extrapulmonale manifestaties van CF die zowel de gezondheid als de kwaliteit van leven aantasten. Deze omvatten CF-gerelateerde diabetes, leverziekte en botziekte. De mediane overlevingsleeftijd voor patiënten met CF neemt gestaag toe en bedraagt ​​momenteel meer dan 37 jaar.1 Met deze verbetering van de levensverwachting is het steeds belangrijker geworden om de langetermijncomplicaties van CF aan te pakken.

Er is een hoge prevalentie van osteopenie en osteoporose bij zowel volwassen als pediatrische patiënten met CF en dit neemt gestaag toe met de leeftijd. Er is ook een geassocieerde toename van het aantal fracturen en kyfose bij volwassenen. Studies die het fractuurrisico bij kinderen met CF evalueren, hebben gemengde resultaten opgeleverd. Henderson et al rapporteerden een verhoogd aantal fracturen bij meisjes met CF, maar niet bij jongens, in vergelijking met gezonde controles. Een recentere studie van Rovner et al toonde geen toename van het risico op fracturen bij kinderen met een milde tot matige longaandoening. Bisfosfonaten zijn gebruikt om osteopenie en osteoporose bij volwassenen met CF te behandelen en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat er een toename is van de botmineraaldichtheid (BMD) bij therapie. Er zijn echter geen gepubliceerde gegevens die een verminderd aantal fracturen aantonen bij behandeling met bisfosfonaten. Bovendien bestaat er op dit moment geen consensus over de behandeling van osteopenie of osteoporose bij kinderen met CF, behalve door te zorgen voor adequate voeding en vitamine D-spiegels. Hoewel CF-botziekte aanzienlijk vaker voorkomt bij volwassenen dan bij kinderen, moet screening op botziekte in de kindertijd worden aangepakt om de piekbotmassa te maximaliseren en mogelijk botgerelateerde ziekte bij deze patiënten te minimaliseren.

Biochemische markers van botomzetting kunnen worden gebruikt om verstoringen in botvorming en/of -resorptie te evalueren. Studies uitgevoerd bij CF-patiënten hebben in het algemeen een afname van markers van botvorming en toename van markers van botresorptie aangetoond. Conway et al rapporteerden een correlatie tussen markers van botomzetting en BMD van zowel de wervelkolom als het gehele lichaam; er zijn echter geen studies die hebben geëvalueerd of markers voor botomzetting correleren met pQCT-parameters. Serum PICP is een peptide dat is gesplitst van het carboxy-terminale uiteinde van collageen type I en is een marker voor botvorming. Deoxypyridinoline is een verknopend aminozuur dat door resorptie uit de botmatrix vrijkomt en is dus een marker van botresorptie.

De etiologie van botziekte bij patiënten met CF is multifactorieel en bijdragende factoren zijn onder meer slechte voeding, verminderde activiteitsniveaus, slechte opname van vitamine D, chronische ontsteking en therapie met corticosteroïden. Meerdere onderzoeken hebben BMD gecorreleerd met klinische factoren zoals longfunctie, voedingsstatus, ontstekingsmarkers, klinische score en frequentie van antibioticakuren. Studies die de relatie tussen ontstekingsmarkers en bot bij CF-patiënten evalueerden, waren enigszins gemengd, hoewel in het algemeen een omgekeerde relatie tussen ontsteking en BMD werd aangetoond, en een directe correlatie tussen ontsteking en verhoogde botresorptiemarkers. Geëvalueerde ontstekingsmarkers omvatten zowel acute-fase cytokines zoals IL-6 en TNF-alpha, als de algemene marker CRP. Er zijn aanwijzingen dat CFTR tot expressie wordt gebracht in botcellen zoals osteoclasten, osteoblasten en osteocyten, wat wijst op de mogelijkheid van een botfenotype bij patiënten met CF. De meeste onderzoeken maken gebruik van DXA en tonen een verminderde BMD aan bij patiënten met CF die gewoonlijk vanaf de adolescentie detecteerbaar is. Lage BMD is bijna universeel onder volwassenen met CF; de resultaten van studies die BMD bij kinderen met CF evalueerden, waren echter wisselend.

Een studie uitgevoerd bij adolescenten en jongvolwassenen met CF maakte gebruik van pQCT om de botgeometrie van de radius te evalueren. Hoewel BMD normaal was voor deze proefpersonen, gaven pQCT-gegevens aan dat de proefpersonen een verminderde corticale dikte hadden. In kadaverstudies is aangetoond dat verminderde corticale dikte voorspellend is voor mechanische sterkte. Momenteel worden patiënten met CF jaarlijks beoordeeld op botziekte met DXA, en de screening begint meestal rond de leeftijd. Bovenstaande studie suggereert echter dat deze aanpak mogelijk niet voldoende is om vroege botveranderingen te detecteren die het risico op fracturen kunnen beïnvloeden. Bovendien kan botziekte bij kinderen zich eerder dan de adolescentie manifesteren, wat zou suggereren dat screening bij deze kwetsbare patiënten op een jongere leeftijd zou moeten beginnen. De volgende studie wordt daarom voorgesteld als een translationele pilootstudie om de potentiële rol van pQCT als screeningbenadering voor botziekte bij kinderen met CF te onderzoeken. De onderzoekers verwachten bottekorten te vinden door pQCT maar niet door DXA, en een betere correlatie van markers voor ontsteking en botomzetting met pQCT-metingen dan met DXA-metingen.