CF患者における遺伝子治療の反復適用
2015年10月21日 更新者：Imperial College London
嚢胞性線維症患者における遺伝子治療の反復適用の無作為化二重盲検プラセボ対照第2B相臨床試験
嚢胞性線維症は、気道からのものを含む上皮細胞が、異常な遺伝子発現に起因する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 (CFTR) タンパク質である表面タンパク質の異常な機能を有する遺伝的状態です。
この試験では、正常なCFTRタンパク質をコードする遺伝子産物を繰り返し噴霧投与した後の臨床的有効性、安全性と忍容性、および遺伝子発現を評価し、試験の主要な結果として肺機能を評価します。
調査の概要
詳細な説明
一般的な遺伝性疾患である嚢胞性線維症 (CF) は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 (CFTR) 遺伝子の変異によって引き起こされます。 この遺伝子は、上皮細胞の頂端面に発現する CFTR タンパク質をコードし、多くの機能を持っていますが、その最も重要な機能はイオン輸送であると考えられています。 異常なイオン輸送は、気道の濃厚な分泌物、感染、炎症、そして最終的に不可逆的な肺の損傷につながります。 現在、病気の自然な進行を止める治療法はありません。利用可能なすべての成功した治療法は、臨床状態の低下速度を遅らせるだけです。
今日まで、繰り返し投与しても有効性を維持するウイルス性遺伝子導入剤はありません。 私たちの研究は、反復噴霧投与における正常な CFTR 遺伝子を含む脂質媒介ベクターの安全性と有効性を評価します。 嚢胞性線維症の個人の鼻と肺に投与されたpGM169 / GL67Aの単回投与の安全性と遺伝子発現を評価する単回投与安全性研究を完了しました。
この治験では、130人の患者を無作為化し、二重盲検法でCFTRをコードする遺伝子産物(pGM169/GL67A)またはプラセボのいずれかを投与します。 すべての被験者は、48週間にわたって4週間の間隔で12回の噴霧遺伝子治療を受けます。 12回目の投与後、投与後14日目と28日目に2回の正式なフォローアップ訪問があります。 さらに、患者は長期的にフォローアップされます。
患者のサブグループは、気管支鏡検査による鼻 (少なくとも n=20) と下気道 (少なくとも n=20) の両方での遺伝子発現測定のために登録されます。
試験の主な結果は、12 回の投与後の 1 秒間の予測強制呼気量 (FEV1) の相対的な変化を評価することです。 副次評価項目では、遺伝子発現の程度および製品の安全性について、遺伝子産物の有効性を評価します (患者の生理学的機能、血清学的指標、肺の放射線学的外観、および生活の質の自己申告による評価による)。 .
研究の種類
介入
入学 (実際)
130
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Edinburgh、イギリス、EH4 2XU
- Western General Hospital
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Edinburgh、イギリス、EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London、イギリス、SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
12年歳以上 (子、大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 発汗検査または遺伝子解析により確認された嚢胞性線維症
- 12歳以上の男女
- 最初の 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) は、50 ～ 90% の範囲で予測されます (Stanojevic 参照式)。
以下によって定義されるスクリーニング時の臨床的安定性：
- 過去2週間、追加の抗生物質を使用していない（定期的な長期治療を除く）
- 過去 2 週間で、喀痰の生成/色の変化、喘鳴の増加、息切れなどの症状の増加がない
- 過去 4 週間、通常の呼吸器治療に変更はありません
- これらのいずれかに該当する場合、研究への参加を延期することができます
- -研究への参加期間中およびその後3か月間、効果的な避妊予防策を講じる準備ができている（GTACガイドラインに記載されているように）
- 定期的なrhDNase（パルモザイム）の服用が進んでおり、独立した医療従事者が遺伝子治療の投与前24時間および投与後24時間は治療を差し控えることができると考えている場合（噴霧投与のみ）
- 書面によるインフォームドコンセントが得られた
- 一般開業医に研究への参加を知らせる許可
除外基準:
- Burkholderia cepacia 複合生物、MRSA または M. abscessus による感染症
- -ポリープ、臨床的に重要な副鼻腔炎、または再発性の重度の鼻出血（鼻出血）を含む重大な鼻の病理学（鼻コホートのみ）
- > 5 mVの鼻PDに対する塩化物分泌反応（鼻コホートのみ; 最初の測定後にのみ知られる）
- 過去2週間以内の急性上気道感染症（入国は延期可能）
- -胸膜癒着を伴わない自然気胸の既往（気管支鏡サブグループのみ）
- 重度の喀血の再発（気管支鏡サブグループのみ）
- 現在の喫煙者
以下を含む重大な合併症：
- -中等度/重度のCF肝疾患（静脈瘤またはトランスアミナーゼの有意な持続的上昇：ALT / AST> 100 IU / l）
- 重大な腎機能障害 (血清クレアチニン > 150 mmol/l)
- 重大な凝固障害（気管支鏡群のみ）
- メトトレキサート、シクロスポリン、静脈内免疫グロブリン製剤などの二次免疫抑制薬の投与
- 妊娠中または授乳中
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
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5ml 噴霧非活性プラセボ;非活性プラセボの2ml経鼻投与（経鼻サブグループ）
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アクティブコンパレータ：pGM169/GL67A (CFTR遺伝子/脂質ベクター)
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5ml 遺伝子産物/脂質ベクター pGM169/GL67A 噴霧; 5mlの噴霧遺伝子産物に加えて、pGM169/GL67Aの2mlの鼻腔適用(鼻サブグループ)
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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遺伝子産物を12回投与した後の予測FEV1パーセントの相対的変化
時間枠：12ヶ月
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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効能
時間枠：12ヶ月
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他の肺活量測定の相対的な変化;肺クリアランス指数;胸部CTスキャン;生活の質に関するアンケート;運動能力;活動の監視;血清カルプロテクチン;喀痰培養;喀痰重量、細胞数および炎症マーカー;胸部症状の増加に対する抗生物質の頻度
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12ヶ月
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安全性
時間枠：12ヶ月
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上記の有効性測定;臨床検査;経皮酸素飽和度;血清炎症マーカー (CRP、白血球数、サイトカイン);腎機能および肝機能;ガス移動;免疫応答マーカー (抗核および二本鎖 DNA 抗体、CFTR 特異的 T 細胞応答);気管支内組織学（サブグループのみ）
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12ヶ月
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遺伝子発現（サブグループのみ）
時間枠：12ヶ月
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鼻および下気道のブラッシングサンプルにおける導入遺伝子のmRNA発現。鼻と気管支の電位差測定。
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12ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Jane Davies, MD、Imperial College London
- スタディディレクター：Eric Alton, MD, FMedSci、Imperial College London
- 主任研究者：Uta Griesenbach, PhD、Imperial College London
- 主任研究者：Steve Hyde, MA, DPhil、University of Oxford
- 主任研究者：Deborah Gill, PhD、University of Oxford
- 主任研究者：Chris Boyd, PhD、Edinburgh University
- 主任研究者：David Porteous, FMedSci、Edinburgh University
- 主任研究者：Alastair Innes, PhD、Edinburgh University
- 主任研究者：Steve Cunningham, PhD、Edinburgh University
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Miah KM, Hyde SC, Gill DR. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2019 Aug;13(8):709-725. doi: 10.1080/17476348.2019.1634547. Epub 2019 Jun 27.
- Alton EW, Stern M, Farley R, Jaffe A, Chadwick SL, Phillips J, Davies J, Smith SN, Browning J, Davies MG, Hodson ME, Durham SR, Li D, Jeffery PK, Scallan M, Balfour R, Eastman SJ, Cheng SH, Smith AE, Meeker D, Geddes DM. Cationic lipid-mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with cystic fibrosis: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 1999 Mar 20;353(9157):947-54. doi: 10.1016/s0140-6736(98)06532-5.
- Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D, Bayfield KJ, Bilton D, Bloomfield EV, Boyd AC, Brand J, Buchan R, Calcedo R, Carvelli P, Chan M, Cheng SH, Collie DDS, Cunningham S, Davidson HE, Davies G, Davies JC, Davies LA, Dewar MH, Doherty A, Donovan J, Dwyer NS, Elgmati HI, Featherstone RF, Gavino J, Gea-Sorli S, Geddes DM, Gibson JSR, Gill DR, Greening AP, Griesenbach U, Hansell DM, Harman K, Higgins TE, Hodges SL, Hyde SC, Hyndman L, Innes JA, Jacob J, Jones N, Keogh BF, Limberis MP, Lloyd-Evans P, Maclean AW, Manvell MC, McCormick D, McGovern M, McLachlan G, Meng C, Montero MA, Milligan H, Moyce LJ, Murray GD, Nicholson AG, Osadolor T, Parra-Leiton J, Porteous DJ, Pringle IA, Punch EK, Pytel KM, Quittner AL, Rivellini G, Saunders CJ, Scheule RK, Sheard S, Simmonds NJ, Smith K, Smith SN, Soussi N, Soussi S, Spearing EJ, Stevenson BJ, Sumner-Jones SG, Turkkila M, Ureta RP, Waller MD, Wasowicz MY, Wilson JM, Wolstenholme-Hogg P; UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3. Epub 2015 Jul 3. Erratum In: Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):e33.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2012年5月1日
一次修了 (実際)
2014年5月1日
研究の完了 (実際)
2014年5月1日
試験登録日
最初に提出
2012年6月14日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年6月14日
最初の投稿 (見積もり)
2012年6月18日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2015年10月22日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2015年10月21日
最終確認日
2012年11月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。