CF 환자에서 유전자 치료의 반복 적용
2015년 10월 21일 업데이트: Imperial College London
낭포성 섬유증 환자에 대한 유전자 치료의 반복 적용에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 2B상 시험
낭포성 섬유증은 기도를 포함한 상피 세포가 비정상적인 유전자 발현으로 인해 표면 단백질인 낭포성 섬유증 막전도 조절자(CFTR) 단백질의 비정상적인 기능을 갖는 유전적 상태입니다.
이 시험은 폐 기능을 평가하는 시험의 1차 결과와 함께 정상적인 CFTR 단백질을 코딩하는 유전자 제품의 반복된 분무 투여 후 임상 효능, 안전성 및 내약성 및 유전자 발현을 평가할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
낭포성 섬유증(CF)은 일반적이고 유전적으로 유전되는 질병으로 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절인자(CFTR) 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 유전자는 CFTR 단백질을 암호화하는데, 이는 상피 세포의 정단 표면에서 발현되고 많은 기능을 가지며, 그 중 가장 중요한 것은 이온 수송으로 생각된다. 비정상적인 이온 수송은 기도의 두꺼운 분비물, 감염, 염증 및 결국 돌이킬 수 없는 폐 손상을 초래합니다. 현재 질병의 자연적 진행을 중단시키는 치료법은 없습니다. 사용 가능한 모든 성공적인 치료법은 단지 임상 상태의 감소 속도를 늦출 뿐입니다.
현재까지 바이러스 유전자 전달제는 반복 투여 시 효능을 유지하지 않습니다. 우리의 연구는 반복된 분무 투여에서 정상적인 CFTR 유전자를 포함하는 지질 매개 벡터의 안전성과 효능을 평가할 것입니다. 우리는 낭포성 섬유증이 있는 개인의 코와 폐에 투여된 단일 용량의 pGM169/GL67A의 안전성과 유전자 발현을 평가하는 단일 용량 안전성 연구를 완료했습니다.
이 시험은 130명의 환자를 이중 맹검 방식으로 CFTR을 암호화하는 유전자 산물(pGM169/GL67A) 또는 위약을 무작위 배정합니다. 모든 피험자는 48주 동안 4주 간격으로 12회 용량의 분무형 유전자 요법을 받게 됩니다. 12회 투약 후 투약 후 14일 및 28일에 2회의 공식적인 후속 방문이 있을 것입니다. 또한 환자는 장기적으로 추적 관찰됩니다.
기관지경 검사를 통한 코(최소 n=20) 및 하부 기도(최소 n=20) 모두에서 유전자 발현 측정을 위해 환자의 소그룹을 등록할 것이다.
시험의 주요 결과는 12회 투여 후 예상되는 1초간 강제 호기량(FEV1)의 상대적인 변화를 평가하는 것입니다. 2차 결과 측정은 유전자 발현의 정도 및 제품의 안전성에 대한 유전자 제품의 효능(환자의 생리학적 기능, 혈청학적 지표, 폐의 방사선학적 외관 및 삶의 질에 대한 자가 보고 평가 평가를 통해)을 평가합니다. .
연구 유형
중재적
등록 (실제)
130
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Edinburgh, 영국, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Edinburgh, 영국, EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London, 영국, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
12년 이상 (어린이, 성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 땀 검사 또는 유전자 분석으로 확인된 낭포성 섬유증
- 만 12세 이상 남녀
- 50%와 90% 사이의 1초 강제 호기량(FEV1) 예측 포함(Stanojevic 참조 방정식).
다음으로 정의된 스크리닝 시 임상적 안정성:
- 지난 2주 동안 추가 항생제(정기적, 장기 치료 제외)를 사용하지 않음
- 이전 2주 동안 가래 생성/색의 변화, 쌕쌕거림 또는 호흡곤란 증가와 같은 증상의 증가 없음
- 지난 4주 동안 정기 호흡기 치료에 변화 없음
- 이 중 하나라도 해당되면 연구 참여가 연기될 수 있습니다.
- 연구 참여 기간과 그 후 3개월 동안(GTAC 지침에 명시된 대로) 효과적인 피임 예방 조치를 취할 준비가 되어 있습니다.
- 정기적인 rhDNase(pulmozyme)를 복용하는 경우 독립적인 의료진이 유전자 치료 투여 전 24시간 및 투여 후 24시간 동안 치료를 보류할 의사가 있고 가능하다고 간주하는 경우(분무 투여만 해당)
- 서면 동의서 획득
- 일반의에게 연구 참여 사실을 알릴 수 있는 권한
제외 기준:
- Burkholderia cepacia 복합 유기체, MRSA 또는 M. abscessus 감염
- 용종, 임상적으로 유의한 비부비동염 또는 재발성 중증 비출혈(코출혈)을 포함한 유의한 비강 병리학(비강 코호트에만 해당)
- > 5 mV의 비강 PD에 대한 염화물 분비 반응(비강 코호트에만 해당, 첫 번째 측정 후에만 알 수 있음)
- 최근 2주 이내 급성 상기도 감염 (입국 연기 가능)
- 흉막 유착이 없는 이전의 자발성 기흉(기관지경 하위 그룹에만 해당)
- 재발성 중증 각혈(기관지경 하위 그룹에만 해당)
- 현재 흡연자
다음을 포함하는 중대한 동반이환:
- 중등도/중증 CF 간 질환(정맥류 또는 상당한 수준의 트랜스아미나제 지속 상승: ALT/AST>100 IU/l)
- 심각한 신장 장애(혈청 크레아티닌 > 150mmol/l)
- 상당한 응고병증(기관지경 그룹에만 해당)
- 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 정맥 면역글로불린 제제와 같은 2차 면역억제제 투여
- 임신 또는 모유 수유
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 위약
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5ml 분무된 비활성 위약; 비활성 위약의 2ml 비강 투여(비강 하위군)
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활성 비교기: pGM169/GL67A(CFTR 유전자/지질 벡터)
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분무된 유전자 산물/지질 벡터 pGM169/GL67A 5ml; 5ml 분무된 유전자 제품에 더하여 pGM169/GL67A의 2ml 비강 적용(비강 하위 그룹)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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12회 유전자 산물 투여 후 예측된 FEV1 백분율의 상대적 변화
기간: 12 개월
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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효능
기간: 12 개월
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기타 폐활량 측정의 상대적 변화; 폐 청소 지수; 흉부 CT 스캔; 삶의 질 설문지; 운동능력; 활동 모니터링; 혈청 칼프로텍틴; 가래배양; 가래 무게, 세포 수 및 염증 마커; 흉부 증상 증가에 대한 항생제 빈도
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12 개월
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안전
기간: 12 개월
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위의 효능 측정; 임상검사; 경피적산소포화도; 혈청 염증 마커(CRP, 백혈구 수, 사이토카인); 신장 및 간 기능; 기체 이동; 면역 반응 마커(항핵 및 이중 가닥 DNA 항체, CFTR-특이적 T 세포 반응); 기관지 조직학(하위 그룹에만 해당)
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12 개월
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유전자 발현(하위 그룹에만 해당)
기간: 12 개월
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비강 및 하기도 브러싱 샘플에서의 전이유전자 mRNA 발현; 코와 기관지의 전위차 측정.
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Jane Davies, MD, Imperial College London
- 연구 책임자: Eric Alton, MD, FMedSci, Imperial College London
- 수석 연구원: Uta Griesenbach, PhD, Imperial College London
- 수석 연구원: Steve Hyde, MA, DPhil, University of Oxford
- 수석 연구원: Deborah Gill, PhD, University of Oxford
- 수석 연구원: Chris Boyd, PhD, Edinburgh University
- 수석 연구원: David Porteous, FMedSci, Edinburgh University
- 수석 연구원: Alastair Innes, PhD, Edinburgh University
- 수석 연구원: Steve Cunningham, PhD, Edinburgh University
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Miah KM, Hyde SC, Gill DR. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2019 Aug;13(8):709-725. doi: 10.1080/17476348.2019.1634547. Epub 2019 Jun 27.
- Alton EW, Stern M, Farley R, Jaffe A, Chadwick SL, Phillips J, Davies J, Smith SN, Browning J, Davies MG, Hodson ME, Durham SR, Li D, Jeffery PK, Scallan M, Balfour R, Eastman SJ, Cheng SH, Smith AE, Meeker D, Geddes DM. Cationic lipid-mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with cystic fibrosis: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 1999 Mar 20;353(9157):947-54. doi: 10.1016/s0140-6736(98)06532-5.
- Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D, Bayfield KJ, Bilton D, Bloomfield EV, Boyd AC, Brand J, Buchan R, Calcedo R, Carvelli P, Chan M, Cheng SH, Collie DDS, Cunningham S, Davidson HE, Davies G, Davies JC, Davies LA, Dewar MH, Doherty A, Donovan J, Dwyer NS, Elgmati HI, Featherstone RF, Gavino J, Gea-Sorli S, Geddes DM, Gibson JSR, Gill DR, Greening AP, Griesenbach U, Hansell DM, Harman K, Higgins TE, Hodges SL, Hyde SC, Hyndman L, Innes JA, Jacob J, Jones N, Keogh BF, Limberis MP, Lloyd-Evans P, Maclean AW, Manvell MC, McCormick D, McGovern M, McLachlan G, Meng C, Montero MA, Milligan H, Moyce LJ, Murray GD, Nicholson AG, Osadolor T, Parra-Leiton J, Porteous DJ, Pringle IA, Punch EK, Pytel KM, Quittner AL, Rivellini G, Saunders CJ, Scheule RK, Sheard S, Simmonds NJ, Smith K, Smith SN, Soussi N, Soussi S, Spearing EJ, Stevenson BJ, Sumner-Jones SG, Turkkila M, Ureta RP, Waller MD, Wasowicz MY, Wilson JM, Wolstenholme-Hogg P; UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3. Epub 2015 Jul 3. Erratum In: Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):e33.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2012년 5월 1일
기본 완료 (실제)
2014년 5월 1일
연구 완료 (실제)
2014년 5월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2012년 6월 14일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2012년 6월 14일
처음 게시됨 (추정)
2012년 6월 18일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
2015년 10월 22일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2015년 10월 21일
마지막으로 확인됨
2012년 11월 1일
추가 정보
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