Aplicación repetida de terapia génica en pacientes con FQ
Ensayo clínico de fase 2B, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de aplicación repetida de terapia génica en pacientes con fibrosis quística
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La fibrosis quística (FQ), una enfermedad común heredada genéticamente, es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Este gen codifica la proteína CFTR, que se expresa en la superficie apical de las células epiteliales y que tiene muchas funciones, la más importante de las cuales se cree que es el transporte de iones. El transporte anormal de iones provoca secreciones espesas en las vías respiratorias, infección, inflamación y, finalmente, daños pulmonares irreversibles. Actualmente no existe un tratamiento que detenga la progresión natural de la enfermedad; todas las terapias exitosas disponibles simplemente reducen la tasa de deterioro de la condición clínica.
Hasta la fecha, ningún agente de transferencia de genes virales conserva la eficacia tras la administración repetida. Nuestro estudio evaluará la seguridad y la eficacia de un vector mediado por lípidos que alberga un gen CFTR normal en administraciones nebulizadas repetidas. Hemos completado un estudio de seguridad de dosis única que evaluó la seguridad y la expresión génica de una dosis única de pGM169/GL67A administrada en la nariz y los pulmones de personas con fibrosis quística.
Este ensayo aleatorizará a 130 pacientes para que reciban un producto génico (pGM169/GL67A) que codifica para CFTR o un placebo de forma doble ciego. Todos los sujetos recibirán 12 dosis de terapia génica nebulizada a intervalos de 4 semanas durante un período de 48 semanas. Después de la dosis 12 habrá 2 visitas formales de seguimiento, a los 14 y 28 días posteriores a la dosis. Además, los pacientes serán seguidos a largo plazo.
Se inscribirán subgrupos de pacientes para la medición de la expresión génica tanto en la nariz (al menos n=20) como en las vías respiratorias inferiores mediante broncoscopia (al menos n=20).
El resultado principal del ensayo es evaluar el cambio relativo en el volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV1) después de 12 dosis. Las medidas de resultado secundarias evaluarán la eficacia del producto génico (mediante la evaluación de la función fisiológica de los pacientes, los índices serológicos, las apariencias radiológicas de los pulmones y la evaluación autoinformada de la calidad de vida), el grado de expresión génica y la seguridad del producto. .
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital
-
Edinburgh, Reino Unido, EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
-
London, Reino Unido, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Fibrosis quística confirmada por prueba de sudor o análisis genético
- Hombres y mujeres mayores de 12 años
- Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) entre 50 y 90 % del valor teórico inclusive (ecuaciones de referencia de Stanojevic).
Estabilidad clínica en la selección definida por:
- Sin antibióticos adicionales (excepto tratamientos de rutina a largo plazo) durante las 2 semanas anteriores
- Sin aumento de los síntomas, como cambios en la producción/color del esputo, aumento de las sibilancias o dificultad para respirar durante las 2 semanas anteriores
- Sin cambios en los tratamientos respiratorios regulares durante las 4 semanas anteriores
- Si se aplica cualquiera de estos, la entrada en el estudio se puede aplazar.
- Preparados para tomar precauciones anticonceptivas efectivas durante la duración de su participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores (como se establece en las pautas de GTAC)
- Si está dispuesto a tomar rhDNase (pulmozyme) con regularidad, y los médicos independientes lo consideran capaz, suspender el tratamiento durante 24 horas antes y 24 horas después de la dosis de terapia génica (solo dosis nebulizadas)
- Consentimiento informado por escrito obtenido
- Permiso para informar a su médico general de la participación en el estudio
Criterio de exclusión:
- Infección con organismos del complejo Burkholderia cepacia, MRSA o M. abscessus
- Patología nasal significativa, incluidos pólipos, rinosinusitis clínicamente significativa o epistaxis grave recurrente (hemorragia nasal) (solo cohorte nasal)
- Respuesta secretora de cloruro en la DP nasal de > 5 mV (solo cohorte nasal; solo se conocerá después de la primera medición)
- Infección aguda del tracto respiratorio superior en las últimas 2 semanas (la entrada se puede diferir)
- Neumotórax espontáneo previo sin pleurodesis (solo subgrupo broncoscópico)
- Hemoptisis grave recurrente (solo subgrupo broncoscópico)
- Actual fumador
Comorbilidad significativa que incluye:
- FQ hepática moderada/grave (várices o elevación significativa y sostenida de transaminasas: ALT/ AST > 100 UI/l)
- Insuficiencia renal significativa (creatinina sérica > 150 mmol/l)
- Coagulopatía significativa (solo grupo broncoscópico)
- Recibir fármacos inmunosupresores de segunda línea como metotrexato, ciclosporina, preparaciones de inmunoglobulina intravenosa
- embarazada o amamantando
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Comparador de placebos: Placebo
|
5 ml de placebo no activo nebulizado; Administración nasal de 2 ml de placebo no activo (subgrupo nasal)
|
|
Comparador activo: pGM169/GL67A (gen CFTR/vector de lípidos)
|
5 ml de producto génico/vector lipídico pGM169/GL67A nebulizado; Aplicación nasal de 2 ml de pGM169/GL67A además de 5 ml de producto génico nebulizado (subgrupo nasal)
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
|
Cambio relativo en el porcentaje previsto de FEV1 después de 12 dosis del producto génico
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
EFICACIA
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Cambio relativo en otras medidas espirométricas; índice de depuración pulmonar; tomografía computarizada de tórax; Cuestionarios de Calidad de Vida; Capacidad de ejercicio; seguimiento de la actividad; calprotectina sérica; cultivo de esputo; peso del esputo, recuento de células y marcadores inflamatorios; frecuencia de antibióticos para el aumento de los síntomas torácicos
|
12 meses
|
|
SEGURIDAD
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Las medidas de eficacia anteriores; exámen clinico; saturación transcutánea de oxígeno; marcadores inflamatorios séricos (PCR, recuento de glóbulos blancos, citoquinas); función renal y hepática; transferencia de gases; marcadores de respuesta inmunitaria (anticuerpos antinucleares y de ADN de doble cadena, respuestas de células T específicas de CFTR); histología endobronquial (solo subgrupo)
|
12 meses
|
|
EXPRESIÓN GÉNICA (solo subgrupos)
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Expresión de ARNm de transgén en muestras de cepillado nasal y de las vías respiratorias inferiores; Mediciones de diferencia de potencial en nariz y bronquios.
|
12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jane Davies, MD, Imperial College London
- Director de estudio: Eric Alton, MD, FMedSci, Imperial College London
- Investigador principal: Uta Griesenbach, PhD, Imperial College London
- Investigador principal: Steve Hyde, MA, DPhil, University of Oxford
- Investigador principal: Deborah Gill, PhD, University of Oxford
- Investigador principal: Chris Boyd, PhD, Edinburgh University
- Investigador principal: David Porteous, FMedSci, Edinburgh University
- Investigador principal: Alastair Innes, PhD, Edinburgh University
- Investigador principal: Steve Cunningham, PhD, Edinburgh University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Miah KM, Hyde SC, Gill DR. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2019 Aug;13(8):709-725. doi: 10.1080/17476348.2019.1634547. Epub 2019 Jun 27.
- Alton EW, Stern M, Farley R, Jaffe A, Chadwick SL, Phillips J, Davies J, Smith SN, Browning J, Davies MG, Hodson ME, Durham SR, Li D, Jeffery PK, Scallan M, Balfour R, Eastman SJ, Cheng SH, Smith AE, Meeker D, Geddes DM. Cationic lipid-mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with cystic fibrosis: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 1999 Mar 20;353(9157):947-54. doi: 10.1016/s0140-6736(98)06532-5.
- Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D, Bayfield KJ, Bilton D, Bloomfield EV, Boyd AC, Brand J, Buchan R, Calcedo R, Carvelli P, Chan M, Cheng SH, Collie DDS, Cunningham S, Davidson HE, Davies G, Davies JC, Davies LA, Dewar MH, Doherty A, Donovan J, Dwyer NS, Elgmati HI, Featherstone RF, Gavino J, Gea-Sorli S, Geddes DM, Gibson JSR, Gill DR, Greening AP, Griesenbach U, Hansell DM, Harman K, Higgins TE, Hodges SL, Hyde SC, Hyndman L, Innes JA, Jacob J, Jones N, Keogh BF, Limberis MP, Lloyd-Evans P, Maclean AW, Manvell MC, McCormick D, McGovern M, McLachlan G, Meng C, Montero MA, Milligan H, Moyce LJ, Murray GD, Nicholson AG, Osadolor T, Parra-Leiton J, Porteous DJ, Pringle IA, Punch EK, Pytel KM, Quittner AL, Rivellini G, Saunders CJ, Scheule RK, Sheard S, Simmonds NJ, Smith K, Smith SN, Soussi N, Soussi S, Spearing EJ, Stevenson BJ, Sumner-Jones SG, Turkkila M, Ureta RP, Waller MD, Wasowicz MY, Wilson JM, Wolstenholme-Hogg P; UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3. Epub 2015 Jul 3. Erratum In: Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):e33.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ICL/CRO-1881
- 2011-004761-33 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .