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Wiederholte Anwendung der Gentherapie bei CF-Patienten

21. Oktober 2015 aktualisiert von: Imperial College London

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-2B-Studie zur wiederholten Anwendung der Gentherapie bei Patienten mit zystischer Fibrose

Cystische Fibrose ist eine genetische Erkrankung, bei der Epithelzellen, einschließlich der Atemwege, eine abnormale Funktion eines Oberflächenproteins, des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Proteins, aufweisen, das aus einer abnormalen Genexpression resultiert. Die Studie wird die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Genexpression nach wiederholten vernebelten Dosen eines Genprodukts, das für ein normales CFTR-Protein kodiert, bewerten, wobei das primäre Ergebnis der Studie die Lungenfunktion bewertet.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Cystische Fibrose (CF), eine häufige, genetisch vererbte Krankheit, wird durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht. Dieses Gen kodiert für das CFTR-Protein, das auf der apikalen Oberfläche von Epithelzellen exprimiert wird und viele Funktionen hat, von denen man annimmt, dass die wichtigste der Ionentransport ist. Ein abnormaler Ionentransport führt zu dicken Sekreten in den Atemwegen, Infektionen, Entzündungen und schließlich zu irreversiblen Lungenschäden. Derzeit gibt es keine Behandlung, die das natürliche Fortschreiten der Krankheit aufhält; Alle verfügbaren erfolgreichen Therapien verlangsamen lediglich die Verschlechterung des klinischen Zustands.

Bis heute behält kein virales Gentransfermittel seine Wirksamkeit bei wiederholter Verabreichung. Unsere Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit eines Lipid-vermittelten Vektors, der ein normales CFTR-Gen enthält, bei wiederholten vernebelten Verabreichungen bewerten. Wir haben eine Einzeldosis-Sicherheitsstudie durchgeführt, in der die Sicherheit und Genexpression einer Einzeldosis von pGM169/GL67A bewertet wurde, die an Nase und Lunge von Personen mit zystischer Fibrose verabreicht wurde.

Diese Studie wird 130 Patienten randomisieren, um entweder ein Genprodukt (pGM169/GL67A), das für CFTR kodiert, oder ein Placebo in doppelblinder Weise zu erhalten. Alle Probanden erhalten 12 Dosen vernebelter Gentherapie in Abständen von 4 Wochen über einen Zeitraum von 48 Wochen. Nach Dosis 12 gibt es 2 formelle Nachsorgeuntersuchungen am 14. und 28. Tag nach der Dosis. Darüber hinaus werden die Patienten langfristig nachbeobachtet.

Untergruppen von Patienten werden für die Genexpressionsmessung sowohl in der Nase (mindestens n=20) als auch in den unteren Atemwegen mittels Bronchoskopie (mindestens n=20) aufgenommen.

Das primäre Ergebnis der Studie ist die Bewertung der relativen Veränderung des prognostizierten forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) nach 12 Dosen. Sekundäre Ergebnismessungen werden die Wirksamkeit des Genprodukts (durch Bewertung der physiologischen Funktion des Patienten, serologische Indizes, radiologische Erscheinungen der Lunge und selbstberichtete Einschätzung der Lebensqualität), den Grad der Genexpression und die Sicherheit des Produkts bewerten .

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

130

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Edinburgh, Vereinigtes Königreich, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Edinburgh, Vereinigtes Königreich, EH9 1LF
        • Royal Hospital for Sick Children
      • London, Vereinigtes Königreich, SW3 6NP
        • Royal Brompton Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Zystische Fibrose bestätigt durch Schweißtest oder genetische Analyse
  2. Männer und Frauen ab 12 Jahren
  3. Forciertes Exspirationsvolumen in der 1. Sekunde (FEV1) zwischen 50 und 90 % des Sollwerts inklusive (Stanojevic-Referenzgleichungen).

  4. Klinische Stabilität beim Screening definiert durch:

    1. Keine zusätzlichen Antibiotika (mit Ausnahme von routinemäßigen Langzeitbehandlungen) in den letzten 2 Wochen
    2. Keine Zunahme von Symptomen wie Veränderung der Auswurfproduktion/-farbe, vermehrtes Keuchen oder Atemnot in den letzten 2 Wochen
    3. Keine Änderung der regelmäßigen Beatmungsbehandlungen in den letzten 4 Wochen
    4. Wenn einer dieser Punkte zutrifft, kann der Eintritt in das Studium verschoben werden
  5. Bereit, für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate danach wirksame Verhütungsmaßnahmen zu treffen (wie in den GTAC-Richtlinien angegeben)
  6. Wenn die regelmäßige Einnahme von rhDNase (Pulmozyme) bereit ist und von unabhängigen medizinischen Betreuern als in der Lage angesehen wird, die Behandlung 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Gentherapiedosis auszusetzen (nur vernebelte Dosen)
  7. Schriftliche Einverständniserklärung eingeholt
  8. Erlaubnis, ihren Hausarzt über die Studienteilnahme zu informieren

Ausschlusskriterien:

  1. Infektion mit Burkholderia cepacia-Komplexorganismen, MRSA oder M. abscessus
  2. Signifikante nasale Pathologie einschließlich Polypen, klinisch signifikanter Rhinosinusitis oder wiederkehrender schwerer Epistaxis (Nasenbluten) (nur nasale Kohorte)
  3. Chloride sekretorische Reaktion auf nasale PD von > 5 mV (nur nasale Kohorte; wird nur nach der ersten Messung bekannt sein)
  4. Akuter Infekt der oberen Atemwege innerhalb der letzten 2 Wochen (Eintritt kann verschoben werden)
  5. Vorheriger Spontanpneumothorax ohne Pleurodese (nur bronchoskopische Subgruppe)
  6. Wiederkehrende schwere Hämoptyse (nur bronchoskopische Untergruppe)
  7. Derzeitiger Raucher

  8. Signifikante Komorbidität einschließlich:

    1. Mittelschwere/schwere CF-Lebererkrankung (Varizen oder signifikanter, anhaltender Anstieg der Transaminasen: ALT/AST > 100 IE/l)
    2. Signifikante Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin > 150 mmol/l)
    3. Signifikante Koagulopathie (nur bronchoskopische Gruppe)
  9. Empfangen von Immunsuppressiva der zweiten Wahl wie Methotrexat, Cyclosporin, intravenöse Immunglobulinpräparate
  10. Schwanger oder stillend

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Arzneimittel: Placebo
5 ml vernebeltes nicht aktives Placebo; 2 ml nasale Verabreichung eines nicht aktiven Placebos (nasale Untergruppe)
Aktiver Komparator: pGM169/GL67A (CFTR-Gen/Lipid-Vektor)
Arzneimittel: pGM169/GL67A
5 ml Genprodukt/Lipidvektor pGM169/GL67A vernebelt; 2 ml nasale Applikation von pGM169/GL67A zusätzlich zu 5 ml zerstäubtem Genprodukt (nasale Untergruppe)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Relative Veränderung in Prozent des vorhergesagten FEV1 nach 12 Dosen des Genprodukts
Zeitfenster: 12 Monate
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
WIRKSAMKEIT
Zeitfenster: 12 Monate
Relative Änderung bei anderen spirometrischen Maßen; Lungen-Clearance-Index; Brust-CT-Scan; Fragebögen zur Lebensqualität; Übungskapazität; Aktivitätsüberwachung; Serum-Calprotectin; Sputum Kultur; Sputumgewicht, Zellzahlen und Entzündungsmarker; Häufigkeit von Antibiotika bei verstärkten Brustsymptomen
12 Monate
SICHERHEIT
Zeitfenster: 12 Monate
Die oben genannten Wirksamkeitsmessungen; klinische Untersuchung; transkutane Sauerstoffsättigung; Entzündungsmarker im Serum (CRP, Leukozytenzahl, Zytokine); Nieren- und Leberfunktion; Gasübertragung; Immunantwortmarker (antinukleäre und doppelsträngige DNA-Antikörper, CFTR-spezifische T-Zell-Antworten); Endobronchiale Histologie (nur Untergruppe)
12 Monate
GENEXPRESSION (nur Untergruppen)
Zeitfenster: 12 Monate
Transgen-mRNA-Expression in Nasen- und unteren Atemwegsbürstenproben; Potentialdifferenzmessungen in Nase und Bronchien.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Mitarbeiter

University of Oxford
University of Edinburgh
Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Jane Davies, MD, Imperial College London
  • Studienleiter: Eric Alton, MD, FMedSci, Imperial College London
  • Hauptermittler: Uta Griesenbach, PhD, Imperial College London
  • Hauptermittler: Steve Hyde, MA, DPhil, University of Oxford
  • Hauptermittler: Deborah Gill, PhD, University of Oxford
  • Hauptermittler: Chris Boyd, PhD, Edinburgh University
  • Hauptermittler: David Porteous, FMedSci, Edinburgh University
  • Hauptermittler: Alastair Innes, PhD, Edinburgh University
  • Hauptermittler: Steve Cunningham, PhD, Edinburgh University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Juni 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Juni 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. Juni 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

22. Oktober 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Oktober 2015

Zuletzt verifiziert

1. November 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ICL/CRO-1881
  • 2011-004761-33 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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