Applicazione ripetuta della terapia genica nei pazienti CF
Uno studio clinico di fase 2B randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sull'applicazione ripetuta della terapia genica in pazienti con fibrosi cistica
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La fibrosi cistica (FC), una comune malattia ereditaria geneticamente, è causata da mutazioni nel gene del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Questo gene codifica per la proteina CFTR, che è espressa sulla superficie apicale delle cellule epiteliali e che ha molte funzioni, la più importante delle quali si pensa sia il trasporto di ioni. Il trasporto anormale di ioni porta a secrezioni dense nelle vie aeree, infezioni, infiammazioni e infine danni polmonari irreversibili. Attualmente non esiste un trattamento che arresti la progressione naturale della malattia; tutte le terapie di successo disponibili rallentano semplicemente il tasso di declino delle condizioni cliniche.
Ad oggi, nessun agente di trasferimento genico virale mantiene l'efficacia dopo somministrazioni ripetute. Il nostro studio valuterà la sicurezza e l'efficacia di un vettore mediato dai lipidi che ospita un normale gene CFTR in ripetute somministrazioni nebulizzate. Abbiamo completato uno studio sulla sicurezza a dose singola che ha valutato la sicurezza e l'espressione genica di una singola dose di pGM169/GL67A somministrata al naso e al polmone di individui con fibrosi cistica.
Questo studio randomizzerà 130 pazienti a ricevere un prodotto genico (pGM169/GL67A) che codifica per CFTR o un placebo in doppio cieco. Tutti i soggetti riceveranno 12 dosi di terapia genica nebulizzata a intervalli di 4 settimane per un periodo di 48 settimane. Dopo la dose 12 ci saranno 2 visite di follow-up formali, a 14 e 28 giorni post-dose. Inoltre, i pazienti saranno seguiti a lungo termine.
Sottogruppi di pazienti saranno arruolati per la misurazione dell'espressione genica sia nel naso (almeno n=20) che nelle vie aeree inferiori tramite broncoscopia (almeno n=20).
L'esito primario dello studio è valutare la variazione relativa del volume espiratorio forzato previsto in 1 secondo (FEV1) dopo 12 dosi. Le misure di esito secondario valuteranno l'efficacia del prodotto genico (mediante valutazione della funzione fisiologica dei pazienti, indici sierologici, aspetti radiologici dei polmoni e valutazione autodichiarata della qualità della vita), sul grado di espressione genica e sulla sicurezza del prodotto .
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Edinburgh, Regno Unito, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Edinburgh, Regno Unito, EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London, Regno Unito, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Fibrosi cistica confermata dal test del sudore o dall'analisi genetica
- Maschi e femmine dai 12 anni in su
- Volume espiratorio forzato nel 1° secondo (FEV1) tra il 50 e il 90% del previsto incluso (equazioni di riferimento di Stanojevic).
Stabilità clinica allo screening definita da:
- Non su altri antibiotici (esclusi trattamenti di routine a lungo termine) per le 2 settimane precedenti
- Nessun aumento dei sintomi come cambiamento nella produzione/colore dell'espettorato, aumento del respiro sibilante o affannoso nelle 2 settimane precedenti
- Nessun cambiamento nei trattamenti respiratori regolari nelle 4 settimane precedenti
- Se uno di questi si applica, l'ingresso nello studio può essere rinviato
- Preparati a prendere precauzioni contraccettive efficaci per la durata della loro partecipazione allo studio e per i 3 mesi successivi (come indicato nelle linee guida GTAC)
- Se l'assunzione regolare di rhDNase (pulmozyme) è disposta e considerata in grado da parte di operatori sanitari indipendenti, di sospendere il trattamento per 24 ore prima e 24 ore dopo la dose di terapia genica (solo dosi nebulizzate)
- Consenso informato scritto ottenuto
- Autorizzazione ad informare il proprio medico di base della partecipazione allo studio
Criteri di esclusione:
- Infezione da microrganismi Burkholderia cepacia complex, MRSA o M. abscessus
- Patologia nasale significativa inclusi polipi, rinosinusite clinicamente significativa o epistassi grave ricorrente (sanguinamento dal naso) (solo coorte nasale)
- Risposta secretoria del cloruro su PD nasale > 5 mV (solo coorte nasale; sarà nota solo dopo la prima misurazione)
- Infezione acuta del tratto respiratorio superiore nelle ultime 2 settimane (l'ingresso può essere rinviato)
- Precedente pneumotorace spontaneo senza pleurodesi (solo sottogruppo broncoscopico)
- Emottisi grave ricorrente (solo sottogruppo broncoscopico)
- Fumatore attuale
Comorbidità significative tra cui:
- Malattia epatica CF moderata/grave (varici o aumento significativo e prolungato delle transaminasi: ALT/AST>100 UI/l)
- Compromissione renale significativa (creatinina sierica > 150 mmol/l)
- Coagulopatia significativa (solo gruppo broncoscopico)
- Ricezione di farmaci immunosoppressori di seconda linea come metotrexato, ciclosporina, preparazioni di immunoglobuline per via endovenosa
- Incinta o allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
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5 ml di placebo non attivo nebulizzato; Somministrazione nasale di 2 ml di placebo non attivo (sottogruppo nasale)
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Comparatore attivo: pGM169/GL67A (gene CFTR/vettore lipidico)
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5 ml Prodotto genico/Vettore lipidico pGM169/GL67A nebulizzato; 2 ml di applicazione nasale di pGM169/GL67A oltre a 5 ml di prodotto genico nebulizzato (sottogruppo nasale)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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La variazione relativa della percentuale del FEV1 predetto dopo 12 dosi di prodotto genico
Lasso di tempo: 12 mesi
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12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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EFFICACIA
Lasso di tempo: 12 mesi
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Cambiamento relativo in altre misure spirometriche; indice di clearance polmonare; TAC del torace; Questionari sulla qualità della vita; capacità di esercizio; monitoraggio delle attività; calprotectina sierica; coltura dell'espettorato; peso dell'espettorato, conta cellulare e marcatori infiammatori; frequenza degli antibiotici per l'aumento dei sintomi al torace
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12 mesi
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SICUREZZA
Lasso di tempo: 12 mesi
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Le suddette misure di efficacia; esame clinico; saturazione transcutanea di ossigeno; marker infiammatori sierici (PCR, conta leucocitaria, citochine); funzionalità renale ed epatica; trasferimento di gas; marcatori di risposta immunitaria (anticorpi anti-nucleari e DNA a doppio filamento, risposte delle cellule T specifiche per CFTR); istologia endobronchiale (solo sottogruppo)
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12 mesi
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ESPRESSIONE GENICA (solo sottogruppi)
Lasso di tempo: 12 mesi
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Espressione dell'mRNA del transgene in campioni di spazzolamento nasale e delle vie aeree inferiori; misurazioni della differenza di potenziale nel naso e nei bronchi.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jane Davies, MD, Imperial College London
- Direttore dello studio: Eric Alton, MD, FMedSci, Imperial College London
- Investigatore principale: Uta Griesenbach, PhD, Imperial College London
- Investigatore principale: Steve Hyde, MA, DPhil, University of Oxford
- Investigatore principale: Deborah Gill, PhD, University of Oxford
- Investigatore principale: Chris Boyd, PhD, Edinburgh University
- Investigatore principale: David Porteous, FMedSci, Edinburgh University
- Investigatore principale: Alastair Innes, PhD, Edinburgh University
- Investigatore principale: Steve Cunningham, PhD, Edinburgh University
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Miah KM, Hyde SC, Gill DR. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2019 Aug;13(8):709-725. doi: 10.1080/17476348.2019.1634547. Epub 2019 Jun 27.
- Alton EW, Stern M, Farley R, Jaffe A, Chadwick SL, Phillips J, Davies J, Smith SN, Browning J, Davies MG, Hodson ME, Durham SR, Li D, Jeffery PK, Scallan M, Balfour R, Eastman SJ, Cheng SH, Smith AE, Meeker D, Geddes DM. Cationic lipid-mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with cystic fibrosis: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 1999 Mar 20;353(9157):947-54. doi: 10.1016/s0140-6736(98)06532-5.
- Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D, Bayfield KJ, Bilton D, Bloomfield EV, Boyd AC, Brand J, Buchan R, Calcedo R, Carvelli P, Chan M, Cheng SH, Collie DDS, Cunningham S, Davidson HE, Davies G, Davies JC, Davies LA, Dewar MH, Doherty A, Donovan J, Dwyer NS, Elgmati HI, Featherstone RF, Gavino J, Gea-Sorli S, Geddes DM, Gibson JSR, Gill DR, Greening AP, Griesenbach U, Hansell DM, Harman K, Higgins TE, Hodges SL, Hyde SC, Hyndman L, Innes JA, Jacob J, Jones N, Keogh BF, Limberis MP, Lloyd-Evans P, Maclean AW, Manvell MC, McCormick D, McGovern M, McLachlan G, Meng C, Montero MA, Milligan H, Moyce LJ, Murray GD, Nicholson AG, Osadolor T, Parra-Leiton J, Porteous DJ, Pringle IA, Punch EK, Pytel KM, Quittner AL, Rivellini G, Saunders CJ, Scheule RK, Sheard S, Simmonds NJ, Smith K, Smith SN, Soussi N, Soussi S, Spearing EJ, Stevenson BJ, Sumner-Jones SG, Turkkila M, Ureta RP, Waller MD, Wasowicz MY, Wilson JM, Wolstenholme-Hogg P; UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3. Epub 2015 Jul 3. Erratum In: Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):e33.
Collegamenti utili
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Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ICL/CRO-1881
- 2011-004761-33 (Numero EudraCT)
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