Aplicação repetida de terapia gênica em pacientes com FC
Um ensaio clínico de fase 2B randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de aplicação repetida de terapia gênica em pacientes com fibrose cística
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A fibrose cística (FC), uma doença hereditária comum, é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Este gene codifica a proteína CFTR, que é expressa na superfície apical das células epiteliais e que tem muitas funções, sendo a mais importante delas o transporte de íons. O transporte anormal de íons leva a secreções espessas nas vias aéreas, infecção, inflamação e, eventualmente, danos irreversíveis aos pulmões. Atualmente não há tratamento que impeça a progressão natural da doença; todas as terapias bem-sucedidas disponíveis apenas diminuem a taxa de declínio da condição clínica.
Até o momento, nenhum agente de transferência de genes virais mantém a eficácia após administração repetida. Nosso estudo avaliará a segurança e a eficácia de um vetor mediado por lipídeos contendo um gene CFTR normal em administrações nebulizadas repetidas. Concluímos um estudo de segurança de dose única que avaliou a segurança e a expressão gênica de uma dose única de pGM169/GL67A administrada no nariz e no pulmão de indivíduos com fibrose cística.
Este estudo randomizará 130 pacientes para receber um produto gênico (pGM169/GL67A) que codifica CFTR ou placebo de forma duplo-cega. Todos os indivíduos receberão 12 doses de terapia gênica nebulizada em intervalos de 4 semanas durante um período de 48 semanas. Após a dose 12, haverá 2 visitas formais de acompanhamento, 14 e 28 dias após a dose. Além disso, os pacientes serão acompanhados a longo prazo.
Subgrupos de pacientes serão inscritos para medição da expressão gênica no nariz (pelo menos n=20) e via aérea inferior por broncoscopia (pelo menos n=20).
O resultado primário do estudo é avaliar a mudança relativa no Volume Expiratório Forçado previsto em 1 segundo (FEV1) após 12 doses. As medidas de resultados secundários avaliarão a eficácia do produto gênico (através da avaliação da função fisiológica dos pacientes, índices sorológicos, aparências radiológicas dos pulmões e avaliação auto-relatada da qualidade de vida), no grau de expressão gênica e no produto com segurança .
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Edinburgh, Reino Unido, EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London, Reino Unido, SW3 6NP
- Royal Brompton Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Fibrose cística confirmada por teste de suor ou análise genética
- Homens e mulheres com idade igual ou superior a 12 anos
- Volume expiratório forçado no 1º segundo (FEV1) entre 50 e 90% do previsto inclusive (equações de referência de Stanojevic).
Estabilidade clínica na triagem definida por:
- Sem antibióticos adicionais (excluindo tratamentos de rotina e de longo prazo) nas 2 semanas anteriores
- Nenhum aumento nos sintomas, como alteração na produção/cor do escarro, aumento do sibilo ou falta de ar nas 2 semanas anteriores
- Nenhuma mudança nos tratamentos respiratórios regulares nas últimas 4 semanas
- Se algum destes se aplicar, a entrada no estudo pode ser adiada
- Preparado para tomar precauções contraceptivas eficazes durante a sua participação no estudo e por 3 meses depois (conforme declarado nas diretrizes do GTAC)
- Se estiver tomando rhDNase regular (pulmozyme) e for considerado capaz por cuidadores médicos independentes, suspender o tratamento por 24 horas antes e 24 horas após a dose de terapia genética (somente doses nebulizadas)
- Consentimento informado por escrito obtido
- Permissão para informar seu clínico geral sobre a participação no estudo
Critério de exclusão:
- Infecção por organismos do complexo Burkholderia cepacia, MRSA ou M. abscessus
- Patologia nasal significativa, incluindo pólipos, rinossinusite clinicamente significativa ou epistaxe grave recorrente (sangramento nasal) (somente coorte nasal)
- Resposta de secreção de cloreto na DP nasal de > 5 mV (somente coorte nasal; só será conhecido após a primeira medição)
- Infecção aguda do trato respiratório superior nas últimas 2 semanas (a entrada pode ser adiada)
- Pneumotórax espontâneo prévio sem pleurodese (somente subgrupo broncoscópico)
- Hemoptise grave recorrente (somente subgrupo broncoscópico)
- Fumante atual
Comorbidade significativa, incluindo:
- Doença hepática moderada/grave da FC (varizes ou elevação significativa e sustentada das transaminases: ALT/AST>100 UI/l)
- Insuficiência renal significativa (creatinina sérica > 150 mmol/l)
- Coagulopatia significativa (somente grupo broncoscópico)
- Recebendo medicamentos imunossupressores de 2ª linha, como metotrexato, ciclosporina, preparações de imunoglobulina intravenosa
- Grávida ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
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5ml Placebo inativo nebulizado; 2ml de administração nasal de placebo não ativo (subgrupo nasal)
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Comparador Ativo: pGM169/GL67A (gene CFTR/vetor lipídico)
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5 ml de produto gênico/vetor lipídico pGM169/GL67A nebulizado; 2ml de aplicação nasal de pGM169/GL67A além de 5ml de produto gênico nebulizado (subgrupo nasal)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Mudança relativa na porcentagem prevista de VEF1 após 12 doses de produto gênico
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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EFICÁCIA
Prazo: 12 meses
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Mudança relativa em outras medidas espirométricas; índice de depuração pulmonar; tomografia computadorizada de tórax; Questionários de Qualidade de Vida; capacidade de exercício; monitoramento de atividades; calprotectina sérica; cultura de escarro; peso do escarro, contagem de células e marcadores inflamatórios; frequência de antibióticos para sintomas torácicos aumentados
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12 meses
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SEGURANÇA
Prazo: 12 meses
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As medidas de eficácia acima; exame clínico; saturação transcutânea de oxigênio; marcadores inflamatórios séricos (PCR, contagem de glóbulos brancos, citocinas); função renal e hepática; transferência de gás; marcadores de resposta imune (anticorpos antinucleares e de DNA de fita dupla, respostas de células T específicas de CFTR); histologia endobrônquica (somente subgrupo)
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12 meses
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EXPRESSÃO GÊNICA (somente subgrupos)
Prazo: 12 meses
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Expressão do transgene mRNA em amostras de escovação nasal e das vias aéreas inferiores; medidas de diferença de potencial no nariz e brônquios.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jane Davies, MD, Imperial College London
- Diretor de estudo: Eric Alton, MD, FMedSci, Imperial College London
- Investigador principal: Uta Griesenbach, PhD, Imperial College London
- Investigador principal: Steve Hyde, MA, DPhil, University of Oxford
- Investigador principal: Deborah Gill, PhD, University of Oxford
- Investigador principal: Chris Boyd, PhD, Edinburgh University
- Investigador principal: David Porteous, FMedSci, Edinburgh University
- Investigador principal: Alastair Innes, PhD, Edinburgh University
- Investigador principal: Steve Cunningham, PhD, Edinburgh University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Miah KM, Hyde SC, Gill DR. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2019 Aug;13(8):709-725. doi: 10.1080/17476348.2019.1634547. Epub 2019 Jun 27.
- Alton EW, Stern M, Farley R, Jaffe A, Chadwick SL, Phillips J, Davies J, Smith SN, Browning J, Davies MG, Hodson ME, Durham SR, Li D, Jeffery PK, Scallan M, Balfour R, Eastman SJ, Cheng SH, Smith AE, Meeker D, Geddes DM. Cationic lipid-mediated CFTR gene transfer to the lungs and nose of patients with cystic fibrosis: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 1999 Mar 20;353(9157):947-54. doi: 10.1016/s0140-6736(98)06532-5.
- Alton EWFW, Armstrong DK, Ashby D, Bayfield KJ, Bilton D, Bloomfield EV, Boyd AC, Brand J, Buchan R, Calcedo R, Carvelli P, Chan M, Cheng SH, Collie DDS, Cunningham S, Davidson HE, Davies G, Davies JC, Davies LA, Dewar MH, Doherty A, Donovan J, Dwyer NS, Elgmati HI, Featherstone RF, Gavino J, Gea-Sorli S, Geddes DM, Gibson JSR, Gill DR, Greening AP, Griesenbach U, Hansell DM, Harman K, Higgins TE, Hodges SL, Hyde SC, Hyndman L, Innes JA, Jacob J, Jones N, Keogh BF, Limberis MP, Lloyd-Evans P, Maclean AW, Manvell MC, McCormick D, McGovern M, McLachlan G, Meng C, Montero MA, Milligan H, Moyce LJ, Murray GD, Nicholson AG, Osadolor T, Parra-Leiton J, Porteous DJ, Pringle IA, Punch EK, Pytel KM, Quittner AL, Rivellini G, Saunders CJ, Scheule RK, Sheard S, Simmonds NJ, Smith K, Smith SN, Soussi N, Soussi S, Spearing EJ, Stevenson BJ, Sumner-Jones SG, Turkkila M, Ureta RP, Waller MD, Wasowicz MY, Wilson JM, Wolstenholme-Hogg P; UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3. Epub 2015 Jul 3. Erratum In: Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):e33.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ICL/CRO-1881
- 2011-004761-33 (Número EudraCT)
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