僧帽弁手術患者の心肺バイパス前の肺動脈圧に対するミルリノンの短時間噴霧の効果

周術期肺高血圧症 (PHT)、心臓手術の独立した危険因子 1,2 は、慢性的な僧帽弁逆流と頻繁に関連し、右心室 (RV) 機能障害を引き起こす傾向があります。 RV後負荷の増加に敏感なPHTの悪化は、右冠動脈灌流圧を低下させ、RV機能不全を悪化させ、左心室（LV）の前負荷と全身灌流圧を低下させます。 3,4 静脈内 (IV) ミルリノンは、心拍数に関連する心筋酸素消費量を増加させることなく心筋の収縮性を高める有益な効果があるため、PHT の治療に好まれていますが、5-7 頻繁に全身血管拡張と関連しているため、最適灌流圧.8-10 選択的な肺血管拡張は、全身の動脈血管拡張を伴わずに RV 後負荷を軽減し、PHT とそれに伴う RV​​ 機能障害の管理に重要です.11 ある研究では、集中治療室での術後 PHT において、噴霧および吸入 (IH) ミルリノン (1 mg/ml) が用量依存的な選択的肺血管拡張を引き起こしたことが報告されています.12 心肺バイパス (CPB) 前の期間中の IH ミルリノンが、僧帽弁手術を受ける PHT 患者に選択的な肺血管拡張をもたらす場合、術中 PHT を管理するための有益な選択肢となります。

私たちの主な仮説は、短時間の吸入ミルリノンは、肺動脈圧が上昇した患者の静脈内ミルリノンよりも全身的な副作用なしに肺動脈圧を下げることができるということです. この研究の目的は、IH を投与する前後の血行動態の影響を判断し、僧帽弁手術を受けている重度の僧帽弁逆流による肺動脈圧上昇患者の IV ミルリノンと比較することです。

材料と方法 実験群 慢性僧帽弁閉鎖不全症に対する僧帽弁手術を受ける PHT の成人患者 (術前の経胸壁心エコー検査における三尖弁逆流速度によって推定される収縮期 PAP > 50 mmHg)書面によるインフォームド コンセントの提供。

-術前の除外基準には、術前の上室性頻脈（SVT）、心房細動、心房粗動、複数の心室異所性収縮、継続的な強心サポート、左室駆出率（EF）<30％、緊急手術、閉塞性心筋症、出血素因、気管支喘息が含まれ、生化学的肝疾患または腎障害の証拠。

薬剤師は、登録された患者に患者識別番号 (PIN) を与えることによって、患者をグループ化するための無作為化プロセスを実装します。 次に、患者は PIN によって 1:1 の比率で層別化され、IH (Primacor、Sanofi-Synthelabo Canada Inc.、マーカム、オンタリオ州、カナダ) (グループ IH) または IV (グループ IV) ミルリノンが投与されます。 研究者は、研究グループの割り当てを知らされていません。

麻酔と患者のモニタリング 患者が手術室に到着すると、5 誘導心電図 (II 誘導と V5 誘導)、バイスペクトル インデックス (BIS)、パルスオキシメトリー、および橈骨動脈を介した侵襲性動脈圧の継続的な監視が開始されます。 患者は、患者収容エリアでミダゾラム 1.5 ～ 2 mg を静脈内投与されます。 プロポフォール１～１．５ｍｇ／ｋｇ、フェンタニル１０～１５μｇ／ｋｇ、およびロクロニウム０．９ｍｇ／ｋｇで麻酔を導入する。 目標制御注入 (TCI) および TCI インフューザー (Diprifusor™ TCI システム; Fresenius, Waltham, MA, USA) を使用して、麻酔導入および維持のためにプロポフォールを投与し、プロポフォール効果部位濃度が2～2.5μg/ml。 追加のフェンタニル 10 ～ 30 μg/kg/h およびロクロニウム 20 ～ 30 mg/h を投与して麻酔を維持し、プロポフォール濃度を調整して BIS スコア 40 ～ 60 を維持します。 気管挿管後、空気による酸素の容量制御換気 (FiO2 0.6、流量 100 ml/kg/分) を 1 回換気量 10 ml/kg、呼吸数 12-14/分、吸気:呼気比で開始します。 1:2 であり、最大気道内圧は 25 cmH2O 未満です。 次に、呼気終末の CO2 を 35 ～ 40 mmHg に維持するように呼吸数を調整します。

イントロデューサと肺動脈カテーテル (Oximetrix™ Opticath カテーテル、Abbot Laboratories、ノース シカゴ、イリノイ州、米国) を右内頸静脈に配置します。 経食道心エコー検査 (TEE) プローブが配置され、術中 TEE を使用して手術中の心室および弁機能を監視します。 LV EF は、必要に応じて、2 次元 TEE 画像の中食道 4 または 2 チャンバー ビューからシンプソン法を修正したものを使用して測定されます。

麻酔導入中およびその後、血行動態モニタリングのための血管アクセスを取得し、合成ヒドロキシエチルスターチ（Voluven™; Fresenius Kabi、Bad Homberg、ドイツ）を必要に応じて投与して、安定した血行動態を維持し、フェニレフリン 50 ～ 100 μg のボーラスを静脈内投与して難治性疾患を治療します。低血圧 (MAP < 60 mmHg) が 1 分以上持続し、血管内投与を行った場合。

治験薬の送達とデータの収集後、外科的処置中にクリスタロイド心臓麻痺による中程度の低体温 (直腸温度 28-30ºC) を伴う CPB が使用されます。 CPB期間中、ポンプの流れを調節し、50μgのフェニレフリンボーラスを投与することにより、MAPを50～80mmHgに維持した。

IV ミルリノン注入 (0.5 μg/kg/分) は、大動脈クロスクランプの解放時に開始され、ノルエピネフリンの持続注入は、必要に応じて直腸温度 35ºC で開始されます。その投与量は、患者をCPBから引き離し、両方のグループでCPB後の期間中に最適な血行動態を維持するために滴定されます.

治験薬の送達 胸骨切開を実施し、安定した血行動態を達成した後、CPB の開始前に、治験薬を投与します。 IH ミリリノンおよび IV プラセボ (0.9% 生理食塩水 0.05 ml/kg) または IH プラセボ (蒸留水) およびミルリノンの IV ボーラス (50 μg/kg) をグループ IH および IV でそれぞれ投与する。 ミルリノンは、吸入および IV 投与の両方で市販の濃度 (1.0 mg/ml) で使用されます。 人工呼吸器回路の吸気肢 (Y ピースの近位 90 cm) にあるネブライザー (MiniHeart™; Westmed、ツーソン、アリゾナ州、米国) のリザーバーは、ミルリノンまたはプラセボで満たされています。 リザーバー内のミルリノンまたはプラセボは、2 L/分の O2 の固定動作流量で噴霧され (メーカーの推奨に従って)、呼気の再呼吸を避けるために 100 ml/kg/分の人工呼吸器流量で 10 分間にわたって送達されます。これにより、噴霧化されたミルリノンと CO2 吸収剤の間で汚染または相互作用が生じる可能性があります (図 1)。 ネブライザーの製造元のマニュアルによると、噴霧化された薬物のエアロゾルのサイズと送達速度は、それぞれガス流あたり 1.0 ～ 2.5 μm および 45 ～ 65 μL であると想定されます。 ネブライザーからの過剰な吸気ガス流量は、人工呼吸器の分時換気量設定を調整し、分時換気量を一定に保つことによって補償されました。 吸気酸素分率 (FiO2) は、手順全体を通して一定に保たれます。 MAP が 60 mmHg 未満に低下した場合、治験薬の吸入を中止し、患者を治験から除外します。

血行動態データ 以下のデータは、治験薬を完全に投与する前と 10 分後に取得されます: 平均動脈圧 (MAP)、平均肺動脈圧 (MPAP)、中心静脈圧 (CVP)、肺動脈閉塞圧 (PAOP)、経肺圧力勾配 (TPG= 平均 PAP-PAOP)、熱希釈心拍出量 (CO)、全身血管抵抗 (SVR)、肺血管抵抗 (PVR)、動脈酸素圧 (PaO2)、混合静脈酸素飽和度 (SvO2)、および TEE 測定値EF。

統計分析 SVR、PVR、PVR/SVR 比、および TPG の変化のグループ間比較を使用して、選択的肺血管拡張を特定します。 投与前後のデータは、対応のある t 検定を使用して比較されます。 データが正規性検定に合格しない場合は、ウィルコクソンの符号順位検定が使用されました。 グループ間のデータは、t 検定を使用して比較されます。 ＣＰＢ前期間またはＣＰＢ中の低血圧によるフェニレフリンボーラスの必要性は、フィッシャーの正確確率検定を使用して比較される。 統計的有意性は p で想定されます