Wirkung einer kurzen Verneblung von Milrinon auf den pulmonalarteriellen Druck vor einem kardiopulmonalen Bypass bei Patienten mit Mitralklappenoperation

Die perioperative pulmonale Hypertonie (PHT), ein unabhängiger Risikofaktor für Herzoperationen, 1,2 ist häufig mit einer chronischen Mitralklappeninsuffizienz verbunden und führt tendenziell zu einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion. Eine Verschlechterung der PHT, die empfindlich auf jede Erhöhung der RV-Nachlast reagiert, verringert den rechten koronaren Perfusionsdruck, verschlimmert die RV-Dysfunktion und beeinträchtigt die linksventrikuläre (LV) Vorlast und den systemischen Perfusionsdruck. 3,4 Obwohl intravenöses (i.v.) Milrinon zur Behandlung von PHT aufgrund seiner vorteilhaften Wirkungen bei der Verbesserung der myokardialen Kontraktionsfähigkeit bevorzugt wird, ohne den herzfrequenzbedingten Sauerstoffverbrauch des Myokards zu erhöhen, 5-7 erfordert seine häufige Assoziation mit systemischer Vasodilatation eine zusätzliche Vasokonstriktortherapie zur Aufrechterhaltung der optimaler Perfusionsdruck.8-10 Selektive pulmonale Vasodilatation, die die RV-Nachlast ohne systemische arterielle Vasodilatation reduziert, ist wichtig für das Management von PHT und der begleitenden RV-Dysfunktion.11 Eine Studie berichtete, dass vernebeltes und inhaliertes (IH) Milrinon (1 mg/ml) eine dosisabhängige selektive pulmonale Vasodilatation bei postoperativer PHT auf der Intensivstation bewirkte.12 Wenn IH-Milrinon während der Phase vor dem kardiopulmonalen Bypass (CPB) bei Patienten mit PHT, die sich einer Mitralklappenoperation unterziehen, eine selektive pulmonale Vasodilatation bewirkt, wäre es eine vorteilhafte Option für das Management einer intraoperativen PHT.

Unsere Haupthypothese ist, dass ein kurz inhaliertes Milrinon den pulmonalarteriellen Druck ohne die systemischen Nebenwirkungen besser senken kann als intravenöses Milrinon bei Patienten mit erhöhtem pulmonalarteriellem Druck. Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkungen der Hämodynamik vor und nach der Verabreichung von IH zu bestimmen und sie mit denen von IV-Milrinon bei Patienten mit erhöhtem Pulmonalarteriendruck aufgrund einer schweren Mitralklappeninsuffizienz zu vergleichen, die sich einer Mitralklappenoperation unterziehen.

Materialien und Methoden Experimentelle Gruppen Erwachsene Patienten mit PHT (systolischer PAP > 50 mmHg, geschätzt anhand der Geschwindigkeit der Trikuspidalklappeninsuffizienz in der präoperativen transthorakalen Echokardiographie), die sich einer Mitralklappenoperation wegen chronischer Mitralinsuffizienz unterziehen, werden nach Erhalt der Genehmigung durch das institutionelle Forschungsgremium in diese Studie aufgenommen Erteilen einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Zu den präoperativen Ausschlusskriterien gehören präoperative supraventrikuläre Tachykardie (SVT), Vorhofflimmern, Vorhofflattern, multiple ventrikuläre ektopische Kontraktionen, kontinuierliche inotrope Unterstützung, LV-Ejektionsfraktion (EF) < 30 %, Notoperation, obstruktive Kardiomyopathie, Blutungsdiathesen, Bronchialasthma und biochemischer Befund Hinweise auf eine Lebererkrankung oder Nierenfunktionsstörung.

Der Apotheker führt den Randomisierungsprozess zur Gruppierung der Patienten durch, indem er den aufgenommenen Patienten eine Patientenidentifikationsnummer (PIN) gibt. Dann werden die Patienten nach ihrer PIN im Verhältnis 1:1 stratifiziert, um IH (Primacor, Sanofi-Synthelabo Canada Inc., Markham, ON, Kanada) (Gruppe IH) oder IV (Gruppe IV) Milrinon zu erhalten. Die Untersucher sind bezüglich der Zuteilung der Studiengruppe verblindet.

Anästhesie und Patientenüberwachung Bei Ankunft des Patienten im Operationssaal wird mit der kontinuierlichen Überwachung eines Fünf-Kanal-EKGs (Ableitung II und V5), des bispektralen Index (BIS), der Pulsoximetrie und des invasiven arteriellen Drucks über die Radialarterie begonnen. Den Patienten wird Midazolam 1,5–2 mg intravenös im Patientenhaltebereich verabreicht. Die Anästhesie wird mit Propofol 1–1,5 mg/kg, Fentanyl 10–15 μg/kg und Rocuronium 0,9 mg/kg eingeleitet. Zielkontrollierte Infusion (TCI) und ein TCI-Infusor (Diprifusor™ TCI-System; Fresenius, Waltham, MA, USA) werden verwendet, um Propofol zur Narkoseeinleitung und -erhaltung zu verabreichen, und die Infusionsdosis wird titriert, um eine Propofol-Wirkortkonzentration von zu erreichen 2–2,5 μg/ml. Zusätzliches Fentanyl mit 10–30 μg/kg/h und Rocuronium mit 20–30 mg/h werden verabreicht, um die Anästhesie aufrechtzuerhalten, und die Propofolkonzentration wird angepasst, um einen BIS-Score von 40–60 aufrechtzuerhalten. Nach trachealer Intubation wird eine volumenkontrollierte Beatmung von Sauerstoff mit Luft (FiO2 0,6, Flussrate 100 ml/kg/min) mit einem Tidalvolumen von 10 ml/kg, Atemfrequenz von 12–14/min, Inspirations-Exspirations-Verhältnis begonnen von 1:2 und einen Spitzendruck der Atemwege von weniger als 25 cmH2O. Dann wird die Atemfrequenz angepasst, um einen endexspiratorischen CO2-Wert von 35–40 mmHg aufrechtzuerhalten.

Ein Einführbesteck und ein Pulmonalarterienkatheter (Oximetrix™ Opticath-Katheter; Abbot Laboratories, North Chicago, IL, USA) werden in die rechte V. jugularis interna platziert. Eine transösophageale Echokardiographiesonde (TEE) wird platziert, und intraoperatives TEE wird verwendet, um die Ventrikel- und Herzklappenfunktion während der gesamten Operation zu überwachen. Die LV EF wird unter Verwendung einer Modifikation der Simpson-Methode aus der mittleren 4- oder 2-Kammer-Ansicht von zweidimensionalen TEE-Bildern gemessen.

Während und nach der Anästhesieeinleitung und dem Gefäßzugang zur hämodynamischen Überwachung wird nach Bedarf synthetische Hydroxyethylstärke (Voluven™; Fresenius Kabi, Bad Homberg, Deutschland) verabreicht, um eine stabile Hämodynamik aufrechtzuerhalten, und Bolus Phenylephrin 50–100 μg wird intravenös verabreicht, um refraktäre Zustände zu behandeln Hypotonie (MAP < 60 mmHg), die länger als 1 min bei intravasaler Volumengabe anhält.

Nach Verabreichung der Studienmedikamente und Datenerfassung wird während des chirurgischen Eingriffs CPB mit mäßiger Hypothermie (rektale Temperatur 28–30 °C) über kristalloide Kardioplegie eingesetzt. Der MAP wurde bei 50–80 mmHg gehalten, indem der Pumpenfluss angepasst und 50 μg Phenylephrin-Boli während der CPB-Periode verabreicht wurden.

Die intravenöse Infusion von Milrinon (0,5 μg/kg/min) wird mit dem Lösen der Aortenkreuzklemme begonnen und eine kontinuierliche Infusion von Norepinephrin wird bei einer rektalen Temperatur von 35 °C nach Bedarf begonnen; seine Dosierung wird titriert, um den Patienten von CPB zu entwöhnen und die optimale Hämodynamik während der Post-CPB-Periode in beiden Gruppen aufrechtzuerhalten.

Abgabe des Studienmedikaments Nach Durchführung der Sternotomie und Erreichen einer stabilen Hämodynamik, aber vor Beginn der CPB, werden die Studienmedikamente verabreicht; IH-Milirinon und IV-Placebo (0,9 % normale Kochsalzlösung 0,05 ml/kg) oder IH-Placebo (destilliertes Wasser) und ein IV-Bolus von Milrinon (50 μg/kg) werden in Gruppe IH bzw. IV verabreicht. Milrinon wird in seiner handelsüblichen Konzentration (1,0 mg/ml) sowohl zur Inhalation als auch zur intravenösen Verabreichung verwendet. Das Reservoir eines Verneblers (MiniHeart™; Westmed, Tucson, AZ, USA) im Inspirationsschenkel des Beatmungskreislaufs (90 cm proximal zum Y-Stück) wird mit Milrinon oder Placebo gefüllt. Das Milrinon oder Placebo im Reservoir wird mit einem festen Betriebsfluss von 2 l/min O2 (gemäß der Empfehlung des Herstellers) vernebelt und über 10 min mit einer Beatmungsflussrate von 100 ml/kg/min abgegeben, um eine Rückatmung des Exspirationstrakts zu vermeiden Fluss, der zu einer Kontamination oder Wechselwirkung zwischen dem zerstäubten Milrinon und dem CO2-Absorptionsmittel führen kann (Abb. 1). Die Aerosolgröße und Abgaberate des zerstäubten Medikaments werden mit 1,0–2,5 μm bzw. 45–65 μl pro Gasfluss gemäß der Herstelleranleitung für den Zerstäuber angenommen. Überschüssiger Inspirationsgasfluss vom Vernebler wurde durch Anpassung der Minutenventilationseinstellungen am Beatmungsgerät kompensiert, wobei das Minutenventilationsvolumen konstant gehalten wurde. Der inspiratorische Sauerstoffanteil (FiO2) wird während des gesamten Verfahrens konstant gehalten. Wenn der MAP unter 60 mmHg fällt, wird die Inhalation des Studienmedikaments gestoppt und der Patient aus der Studie ausgeschlossen.

Hämodynamische Daten Die folgenden Daten werden vor und 10 min nach vollständiger Verabreichung des Studienmedikaments erhalten: mittlerer arterieller Druck (MAP), mittlerer pulmonalarterieller Druck (MPAP), zentralvenöser Druck (CVP), pulmonalarterieller Okklusionsdruck (PAOP), der transpulmonale Druckgradient (TPG = mittlerer PAP-PAOP), Thermodilutions-Herzzeitvolumen (CO), systemischer Gefäßwiderstand (SVR), pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR), arterielle O2-Spannung (PaO2), gemischte venöse O2-Sättigung (SvO2) und TEE gemessen EF.

Statistische Analyse Intergruppenvergleiche der Änderungen von SVR, PVR, dem PVR/SVR-Verhältnis und TPG werden verwendet, um eine selektive pulmonale Vasodilatation zu identifizieren. Die Daten vor und nach der Verabreichung werden unter Verwendung eines gepaarten t-Tests verglichen. Wenn die Daten einen Normalitätstest nicht bestehen, wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verwendet. Intergruppendaten werden unter Verwendung des t-Tests verglichen. Der Bedarf an Bolus-Phenylephrin aufgrund von Hypotonie in der Prä-CPB-Periode oder während der CPB wird unter Verwendung von Fishers exaktem Test verglichen. Statistische Signifikanz wird auf S. angenommen