Wpływ krótkiej nebulizacji milrinonu na tętnicze ciśnienie płucne przed wykonaniem krążenia pozaustrojowego u pacjentów po operacji zastawki mitralnej

Okołooperacyjne nadciśnienie płucne (PHT), niezależny czynnik ryzyka kardiochirurgii, 1,2 często wiąże się z przewlekłą niedomykalnością zastawki mitralnej i prowadzi do dysfunkcji prawej komory (RV). Pogorszenie PHT, które jest wrażliwe na każdy wzrost obciążenia następczego RV, zmniejsza ciśnienie perfuzji w prawej tętnicy wieńcowej, zaostrza dysfunkcję RV i upośledza obciążenie wstępne lewej komory (LV) i ogólnoustrojowe ciśnienie perfuzji. 3,4 Chociaż dożylny (IV) milrinon jest preferowany w leczeniu PHT ze względu na jego korzystny wpływ na poprawę kurczliwości mięśnia sercowego bez zwiększania zużycia tlenu przez mięsień sercowy związany z częstością akcji serca, 5-7 jego częste powiązanie z rozszerzeniem naczyń ogólnoustrojowych wymaga dodatkowej terapii zwężającej naczynia w celu utrzymania optymalne ciśnienie perfuzji.8-10 Selektywne rozszerzenie naczyń płucnych, które zmniejsza obciążenie następcze RV bez ogólnoustrojowego rozszerzenia naczyń tętniczych, jest ważne w leczeniu PHT i towarzyszącej dysfunkcji RV.11 Badanie wykazało, że nebulizowany i wziewny milrinon (1 mg/ml) powodował zależne od dawki selektywne rozszerzenie naczyń płucnych w pooperacyjnym PHT na oddziale intensywnej terapii.12 Jeśli IH milrinon w okresie przed krążeniem pozaustrojowym (CPB) powoduje selektywne rozszerzenie naczyń płucnych u pacjentów z PHT poddawanych operacji zastawki mitralnej, byłby to korzystna opcja w leczeniu śródoperacyjnego PHT.

Naszą główną hipotezą jest to, że krótkotrwały wziewny milrinon może obniżyć tętnicze ciśnienie płucne bez ogólnoustrojowych skutków ubocznych lepiej niż milrinon dożylny u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem w tętnicy płucnej. Celem pracy jest określenie efektów hemodynamicznych przed i po podaniu IH oraz porównanie ich z efektami dożylnego milrinonu u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem w tętnicy płucnej z powodu ciężkiej niedomykalności zastawki mitralnej poddawanych operacji zastawki mitralnej.

Materiały i metody Grupy eksperymentalne Dorośli pacjenci z PHT (skurczowe PAP > 50 mmHg oszacowane na podstawie prędkości niedomykalności zastawki trójdzielnej w przedoperacyjnej przezklatkowej echokardiografii) poddawani operacji zastawki mitralnej z powodu przewlekłej niedomykalności mitralnej są włączeni do tego badania po uzyskaniu zgody rady naukowej instytucji i dostarczenie pisemnej świadomej zgody.

Przedoperacyjne kryteria wykluczenia obejmują przedoperacyjny częstoskurcz nadkomorowy (SVT), migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, liczne ektopowe skurcze komorowe, ciągłe wspomaganie inotropowe, frakcja wyrzutowa LV (EF) < 30%, pilny zabieg chirurgiczny, kardiomiopatia obturacyjna, skazy krwotoczne, astma oskrzelowa i biochemiczne objawy choroby wątroby lub zaburzenia czynności nerek.

Farmaceuta realizuje proces randomizacji grupowania pacjentów poprzez nadanie włączonym pacjentom numeru identyfikacyjnego pacjenta (PIN). Następnie pacjenci są stratyfikowani według kodu PIN w stosunku 1:1, aby otrzymać IH (Primacor, Sanofi-Synthelabo Canada Inc., Markham, ON, Kanada) (grupa IH) lub IV (grupa IV) milrinon. Badacze są ślepi na przydział grupy badawczej.

Znieczulenie i monitorowanie pacjenta Po przybyciu pacjenta na salę operacyjną rozpoczyna się ciągłe monitorowanie pięcioodprowadzeniowego EKG (odprowadzenie II i V5), wskaźnika bispektralnego (BIS), pulsoksymetrii oraz inwazyjnego ciśnienia tętniczego przez tętnicę promieniową. Pacjentom podaje się dożylnie midazolam w dawce 1,5-2 mg w miejscu, w którym przebywają pacjenci. Znieczulenie wywołuje się propofolem 1-1,5 mg/kg, fentanylem 10-15 μg/kg i rokuronium 0,9 mg/kg. Docelowo kontrolowana infuzja (TCI) i infusor TCI (Diprifusor™ TCI system; Fresenius, Waltham, MA, USA) są używane do podawania propofolu w celu wprowadzenia i podtrzymania znieczulenia, a dawka infuzji jest dostosowywana tak, aby osiągnąć stężenie propofolu w miejscu działania wynoszące 2-2,5 μg/ml. W celu podtrzymania znieczulenia podaje się dodatkowy fentanyl w dawce 10-30 μg/kg/h i rokuronium w dawce 20-30 mg/h, a stężenie propofolu reguluje się tak, aby utrzymać wynik BIS 40-60. Po intubacji dotchawiczej rozpoczyna się kontrolowaną objętościowo wentylację tlenem z powietrzem (FiO2 0,6, szybkość przepływu 100 ml/kg/min) z objętością oddechową 10 ml/kg, częstością oddechów 12-14/min, stosunkiem wdech:wydech 1:2, a szczytowe ciśnienie w drogach oddechowych jest niższe niż 25 cmH2O. Następnie częstość oddechów dostosowuje się tak, aby utrzymać końcowo-wydechowe stężenie CO2 na poziomie 35-40 mmHg.

W prawej żyle szyjnej wewnętrznej umieszcza się introduktor i cewnik do tętnicy płucnej (cewnik Oximetrix™ Opticath; Abbot Laboratories, North Chicago, IL, USA). Umieszcza się sondę echokardiograficzną przezprzełykową (TEE), a śródoperacyjne TEE służy do monitorowania funkcji komór i zastawek podczas całej operacji. LV EF mierzy się, stosując modyfikację metody Simpsona z 4- lub 2-komorowego projekcji śródprzełykowej dwuwymiarowych obrazów TEE, odpowiednio.

Podczas i po indukcji znieczulenia i uzyskaniu dostępu naczyniowego w celu monitorowania hemodynamicznego, w razie potrzeby podaje się syntetyczną hydroksyetyloskrobię (Voluven™; Fresenius Kabi, Bad Homberg, Niemcy) w celu utrzymania stabilnej hemodynamiki, a fenylefrynę w bolusie 50-100 μg podaje się dożylnie w celu leczenia wszelkich opornych na leczenie niedociśnienie tętnicze (MAP < 60 mmHg) utrzymujące się dłużej niż 1 min po podaniu objętości donaczyniowej.

Po podaniu badanych leków i zebraniu danych podczas zabiegu chirurgicznego stosuje się CPB z umiarkowaną hipotermią (temperatura w odbycie 28-30ºC) poprzez kardioplegię krystaloidową. MAP utrzymywano na poziomie 50-80 mmHg przez regulację przepływu pompy i podawanie 50 μg bolusów fenylefryny podczas okresu CPB.

Dożylny wlew milrinonu (0,5 μg/kg/min) rozpoczyna się po zwolnieniu zacisku krzyżowego aorty i rozpoczyna się ciągły wlew noradrenaliny przy temperaturze rektalnej 35°C w razie potrzeby; jego dawkowanie jest ustalane w celu odzwyczajenia pacjenta od CPB i utrzymania optymalnej hemodynamiki w okresie po CPB w obu grupach.

Podanie badanego leku Po wykonaniu sternotomii i uzyskaniu stabilnej hemodynamiki, ale przed rozpoczęciem CPB, podaje się badane leki; IH milirinon i IV placebo (0,9% roztwór soli fizjologicznej 0,05 ml/kg) lub IH placebo (woda destylowana) i IV bolus milrinonu (50 µg/kg) podaje się odpowiednio w grupie IH i IV. Milrinon jest stosowany w stężeniu handlowym (1,0 mg/ml) zarówno do inhalacji, jak i podawania dożylnego. Zbiornik nebulizatora (MiniHeart™; Westmed, Tucson, AZ, USA) w ramieniu wdechowym obwodu respiratora (90 cm proksymalnie do elementu Y) jest wypełniony milrinonem lub placebo. Milrinon lub placebo w zbiorniku jest nebulizowany przy stałym przepływie roboczym 2 l/min O2 (zgodnie z zaleceniami producenta) i dostarczany przez 10 min przy szybkości przepływu respiratora 100 ml/kg/min, aby uniknąć ponownego wdychania wydechu przepływ, który może spowodować zanieczyszczenie lub interakcję między rozpylonym milrinonem a absorbentem CO2 (ryc. 1). Przyjmuje się, że rozmiar aerozolu i szybkość dostarczania nebulizowanego leku wynoszą odpowiednio 1,0-2,5 μm i 45-65 μl na przepływ gazu, zgodnie z instrukcją producenta nebulizatora. Nadmierny przepływ gazów wdechowych z nebulizatora był kompensowany poprzez regulację ustawień wentylacji minutowej na respiratorze, utrzymując stałą wentylację minutową. Wdechowa frakcja tlenu (FiO2) jest utrzymywana na stałym poziomie podczas całej procedury. Jeśli MAP spadnie poniżej 60 mmHg, inhalacja badanego leku zostaje zatrzymana, a pacjent wykluczony z badania.

Dane hemodynamiczne Następujące dane uzyskuje się przed i 10 minut po całkowitym podaniu badanego leku: średnie ciśnienie tętnicze (MAP), średnie ciśnienie tętnicze płucne (MPAP), ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP), ciśnienie okluzji tętnicy płucnej (PAOP), gradient ciśnienia (TPG= średnia PAP-PAOP), pojemność minutowa serca w wyniku termodylucji (CO), ogólnoustrojowy opór naczyniowy (SVR), naczyniowy opór płucny (PVR), tętnicze ciśnienie O2 (PaO2), saturacja krwi mieszaną żylną O2 (SvO2) oraz pomiar TEE EF.

Analiza statystyczna Porównania międzygrupowe zmian SVR, PVR, stosunku PVR/SVR i TPG służą do identyfikacji selektywnego rozszerzenia naczyń płucnych. Dane przed i po podaniu porównuje się stosując sparowany test t. Jeśli dane nie przeszły testu normalności, zastosowano test rang podpisanych Wilcoxona. Dane międzygrupowe porównuje się za pomocą testu t. Zapotrzebowanie na bolus fenylefryny z powodu niedociśnienia w okresie przed CPB lub podczas CPB porównuje się za pomocą dokładnego testu Fishera. Istotność statystyczną przyjęto na str