Effetto della breve nebulizzazione del milrinone sulla pressione arteriosa polmonare prima del bypass cardiopolmonare nei pazienti sottoposti a chirurgia della valvola mitrale

L'ipertensione polmonare perioperatoria (PHT), un fattore di rischio indipendente per la cardiochirurgia, 1,2 è frequentemente associata a rigurgito cronico della valvola mitrale e tende a produrre disfunzione del ventricolo destro (RV). Il peggioramento del PHT, che è sensibile a qualsiasi aumento del postcarico del ventricolo destro, riduce la pressione di perfusione coronarica destra, esacerba la disfunzione del ventricolo destro e compromette il precarico del ventricolo sinistro (LV) e la pressione di perfusione sistemica. 3,4 Sebbene il milrinone per via endovenosa (IV) sia preferito per il trattamento della PHT a causa dei suoi effetti benefici nel migliorare la contrattilità del miocardio senza aumentare il consumo di ossigeno del miocardio correlato alla frequenza cardiaca, 5-7 la sua frequente associazione con la vasodilatazione sistemica richiede una terapia vasocostrittrice aggiuntiva per mantenere la pressione di perfusione ottimale.8-10 La vasodilatazione polmonare selettiva, che riduce il postcarico del ventricolo destro senza vasodilatazione arteriosa sistemica, è importante per la gestione della PHT e della relativa disfunzione del ventricolo destro.11 Uno studio ha riportato che il milrinone nebulizzato e inalato (IH) (1 mg/ml) ha prodotto vasodilatazione polmonare selettiva dose-dipendente nella PHT postoperatoria nell'unità di terapia intensiva.12 Se il milrinone IH durante il periodo pre-bypass cardiopolmonare (CPB) produce vasodilatazione polmonare selettiva nei pazienti con PHT sottoposti a chirurgia della valvola mitrale, sarebbe un'opzione vantaggiosa per la gestione della PHT intraoperatoria.

La nostra ipotesi principale è che un breve milrinone inalato potrebbe ridurre la pressione arteriosa polmonare senza gli effetti collaterali sistemici meglio del milrinone per via endovenosa nei pazienti con pressione arteriosa polmonare elevata. Lo scopo di questo studio è determinare gli effetti dell'emodinamica prima e dopo la somministrazione di IH e confrontarli con quelli del milrinone IV in pazienti con elevata pressione arteriosa polmonare dovuta a grave rigurgito mitralico sottoposti a chirurgia della valvola mitrale.

Materiali e metodi Gruppi sperimentali Pazienti adulti con PHT (PAP sistolica > 50 mmHg stimata dalla velocità del rigurgito della valvola tricuspide nell'ecocardiografia transtoracica preoperatoria) sottoposti a chirurgia della valvola mitrale per rigurgito mitralico cronico sono arruolati in questo studio dopo aver ottenuto l'approvazione dal comitato di ricerca istituzionale e fornire il consenso informato scritto.

I criteri di esclusione preoperatoria includono tachicardia sopraventricolare (SVT) preoperatoria, fibrillazione atriale, flutter atriale, contrazioni ventricolari ectopiche multiple, supporto inotropo continuo, frazione di eiezione ventricolare sinistra (FE) < 30%, chirurgia emergente, cardiomiopatia ostruttiva, diatesi emorragiche, asma bronchiale e aveva biochimica evidenza di malattia epatica o insufficienza renale.

Il farmacista implementa il processo di randomizzazione per raggruppare i pazienti assegnando ai pazienti arruolati un numero di identificazione del paziente (PIN). Quindi, i pazienti vengono stratificati in base al PIN in un rapporto 1:1 per ricevere milrinone IH (Primacor, Sanofi-Synthelabo Canada Inc., Markham, ON, Canada) (Gruppo IH) o IV (Gruppo IV). Gli investigatori sono accecati dall'assegnazione del gruppo di studio.

Anestesia e monitoraggio del paziente Quando il paziente arriva in sala operatoria, viene avviato il monitoraggio continuo di un ECG a cinque derivazioni (derivazione II e V5), dell'indice bispettrale (BIS), della pulsossimetria e della pressione arteriosa invasiva attraverso l'arteria radiale. Ai pazienti viene somministrato midazolam 1,5-2 mg per via endovenosa nell'area di contenimento del paziente. L'anestesia è indotta con propofol 1-1,5 mg/kg, fentanil 10-15 μg/kg e rocuronio 0,9 mg/kg. L'infusione mirata controllata (TCI) e un infusore TCI (sistema Diprifusor™ TCI; Fresenius, Waltham, MA, USA) vengono utilizzati per somministrare il propofol per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia e la dose di infusione viene titolata per ottenere una concentrazione nel sito dell'effetto del propofol di 2-2,5 mg/ml. Ulteriori fentanil a 10-30 μg/kg/h e rocuronio a 20-30 mg/h vengono somministrati per mantenere l'anestesia e la concentrazione di propofol viene aggiustata per mantenere un punteggio BIS di 40-60. Dopo l'intubazione tracheale, viene avviata la ventilazione a volume controllato di ossigeno con aria (FiO2 0,6, portata 100 ml/kg/min) con un volume corrente di 10 ml/kg, frequenza respiratoria di 12-14/min, rapporto inspirazione:espirazione di 1:2 e pressione di picco delle vie aeree inferiore a 25 cmH2O. Quindi, la frequenza respiratoria viene regolata per mantenere una CO2 di fine espirazione di 35-40 mmHg.

Un introduttore e un catetere arterioso polmonare (catetere Oximetrix™ Opticath; Abbot Laboratories, North Chicago, IL, USA) vengono posizionati nella vena giugulare interna destra. Viene posizionata una sonda per ecocardiografia transesofagea (TEE) e la TEE intraoperatoria viene utilizzata per monitorare la funzione ventricolare e valvolare durante l'operazione. L'EF del ventricolo sinistro viene misurato utilizzando una modifica del metodo di Simpson dalla vista medioesofagea a 4 o 2 camere di immagini TEE bidimensionali, a seconda dei casi.

Durante e dopo l'induzione dell'anestesia e l'ottenimento dell'accesso vascolare per il monitoraggio emodinamico, viene somministrato amido idrossietilico sintetico (Voluven™; Fresenius Kabi, Bad Homberg, Germania) secondo necessità per mantenere un'emodinamica stabile e 50-100 μg di fenilefrina in bolo viene somministrato per via endovenosa per trattare qualsiasi refrattario ipotensione (MAP <60 mmHg) persistente per più di 1 minuto con somministrazione di volume intravascolare.

Dopo la somministrazione dei farmaci dello studio e la raccolta dei dati, durante la procedura chirurgica viene utilizzato il CPB con ipotermia moderata (temperatura rettale 28-30ºC) tramite cardioplegia cristalloide. La MAP è stata mantenuta a 50-80 mmHg regolando il flusso della pompa e somministrando boli di 50 μg di fenilefrina durante il periodo di CPB.

L'infusione EV di milrinone (0,5 μg/kg/min) viene avviata al rilascio del cross-clamp aortico e viene avviata un'infusione continua di noradrenalina a una temperatura rettale di 35°C, se necessario; il suo dosaggio è titolato per svezzare il paziente dal CPB e per mantenere l'emodinamica ottimale durante il periodo post-CPB in entrambi i gruppi.

Somministrazione del farmaco in studio Dopo aver eseguito la sternotomia e aver raggiunto un'emodinamica stabile, ma prima dell'inizio del CPB, vengono somministrati i farmaci in studio; Milirinone IH e placebo IV (soluzione fisiologica allo 0,9% 0,05 ml/kg) o placebo IH (acqua distillata) e un bolo IV di milrinone (50 μg/kg) vengono somministrati rispettivamente nel gruppo IH e IV. Il milrinone è utilizzato alla sua concentrazione commerciale (1,0 mg/ml) sia per inalazione che per somministrazione endovenosa. Il serbatoio di un nebulizzatore (MiniHeart™; Westmed, Tucson, AZ, USA) nel ramo inspiratorio del circuito del ventilatore (90 cm prossimalmente al raccordo a Y) è riempito con milrinone o placebo. Il milrinone o il placebo nel serbatoio viene nebulizzato con un flusso operativo fisso a 2 L/min di O2 (secondo le raccomandazioni del produttore) ed erogato in 10 minuti a una velocità di flusso del ventilatore di 100 ml/kg/min per evitare di respirare nuovamente il flusso espiratorio flusso, che può produrre contaminazione o interazione tra il milrinone nebulizzato e l'assorbitore di CO2 (Fig. 1). Si presume che la dimensione dell'aerosol e la velocità di erogazione del farmaco nebulizzato siano rispettivamente di 1,0-2,5 μm e 45-65 μL per flusso di gas, secondo il manuale del produttore del nebulizzatore. L'eccesso di flusso di gas inspiratorio dal nebulizzatore è stato compensato regolando le impostazioni di ventilazione minuto sul ventilatore, mantenendo costante la ventilazione minuto. La frazione di ossigeno inspiratorio (FiO2) viene mantenuta costante durante tutta la procedura. Se la MAP scende al di sotto di 60 mmHg, l'inalazione del farmaco in studio viene interrotta e il paziente escluso dallo studio.

Dati emodinamici I seguenti dati sono ottenuti prima e 10 minuti dopo la completa somministrazione del farmaco in studio: pressione arteriosa media (MAP), pressione arteriosa polmonare media (MPAP), pressione venosa centrale (CVP), pressione di occlusione arteriosa polmonare (PAOP), gradiente pressorio (TPG= PAP-PAOP medio), gittata cardiaca per termodiluizione (CO), resistenza vascolare sistemica (SVR), resistenza vascolare polmonare (PVR), tensione arteriosa di O2 (PaO2), saturazione venosa mista di O2 (SvO2) e TEE misurati EF.

Analisi statistica I confronti intergruppo delle variazioni di SVR, PVR, rapporto PVR/SVR e TPG vengono utilizzati per identificare la vasodilatazione polmonare selettiva. I dati prima e dopo la somministrazione vengono confrontati utilizzando il t-test accoppiato. Se i dati non superano un test di normalità, è stato utilizzato il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. I dati intergruppo vengono confrontati utilizzando il test t. La necessità di bolo di fenilefrina dovuta all'ipotensione nel periodo pre-CPB o durante il CPB viene confrontata utilizzando il test esatto di Fisher. La significatività statistica è assunta a p