非扁平上皮非小細胞肺がん - ステージ IV における TS 階層化化学療法と VEGF 阻害 (SELECT-A)

包含基準:

• 組織学的に確認された非小細胞肺がん
• 腫瘍ステージ IV (UICC 第 7 版)

• 以下の組織学的腫瘍タイプが対象となります。

  • 腺癌（細気管支肺胞分化を伴う腺癌を含む）
  • 神経内分泌分化を伴わない大細胞癌
  • 小細胞画分も優勢な扁平上皮細胞画分も持たない混合細胞癌
  • 未分化非小細胞癌
• ステージ IV の NSCLC に対して化学療法は受けていない
• NSCLCに対する補助化学療法または術前化学療法は、研究登録の少なくとも1年前（化学療法終了時から）完了する必要があります。
• ペメトレキセドまたはベバシズマブによる治療歴がない

• 以前に放射線治療を受けた患者は、以下のガイドラインを満たしていれば、この研究の対象となる可能性があります。

  • 以前の放射線療法は骨髄の 25% 未満まで許可されていますが (Cristy and Eckerman 1987)、限定されるべきであり、骨盤全体への放射線照射を含めるべきではありませんでした。
  • 患者は、研究登録前に治療の毒性影響から回復していなければなりません（脱毛症を除く）。
  • 事前の胸部放射線治療は、研究登録の 30 日前までに完了する必要があります。
  • 放射線照射を受けた病変は、放射線療法の終了後にこれらの病変で明らかな腫瘍の進行が記録されていない限り、測定可能な疾患の部位として含めることはできません。
  • 既存の病変に対する緩和的胸腔外放射線療法は研究を継続する可能性があります。ただし、これらの病変は測定可能な疾患部位として含まれない場合があります。
• 最後の大きな手術から少なくとも 4 週間が経過している
• 年齢 18 歳以上 70 歳以下
• ECOG ≤ 1

• 適切な血液検査パラメータ:

  • ヘモグロビン ≥9 g/dl
  • 好中球 ≥ 1.500 µl
  • 白血球≧3.000μl
  • 血小板 ≥100,000 µl

• 適切な肝臓検査パラメータ:

  • 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
  • アルカリホスファターゼ ≤ 3 x ULN
  • 肝転移のない患者では AST(GOT) < 2.5 ULN 肝転移のある患者では < 5 x ULN ULN = (正常の上限)
  • 肝転移のない患者では ALT(GPT) < 2.5 ULN 肝転移のある患者では < 5 x ULN ULN = (正常の上限)

• 適切な腎臓検査パラメータ:

  • クレアチニンクリアランス > 50 ml/分
  • 2+ 未満のタンパク尿に対する尿ディップスティック ベースライン時のディップスティック尿検査で 2+ 以上のタンパク尿があることが判明した患者は、24 時間の尿採取を受け、24 時間で 1 g 未満のタンパク質を証明する必要があります
• ニューヨーク心臓協会によって定義された正常な心機能 - NYHA クラス I およびクラス II
• 不整脈の重大な兆候のない心電図
• プロトコール固有の治療の前に、現地の規制要件に従ってインフォームドコンセントを提供します。
• RECIST 1.1に準拠した測定可能な病変
• ベースラインで閉経後でない限り、妊娠の可能性のある女性の妊娠検査は陰性。 (閉経後の女性は、妊娠の可能性がないとみなされるためには、少なくとも 12 か月間無月経でなければなりません)
• 妊娠の可能性のある女性は、研究開始の少なくとも1か月前に妊娠を回避するために許容可能な方法を喜んで使用する必要があります。 例：経口避妊薬（経口避妊薬の単独使用では十分ではありません）、横隔膜ペッサリー、子宮内避妊具（スパイラル）、コンドームと横隔膜ペッサリーと殺精子剤。

除外基準:

• 組織学的に優勢な扁平上皮癌が確認された
• エクソン 18 ～ 21 における活性化 EGFR 変異の存在
• 妊娠中または授乳期
• 安定した脳転移以外に、中枢神経系（CNS）疾患の既知の治療を受けている。 安定した治療済みの脳転移とは、臨床検査および治療後の脳画像処理（CTスキャンまたは磁気共鳴画像法[MRI]）によって確認される、治療後に進行や出血の証拠がなく、継続的なデキサメタゾンの必要性がない転移と定義されます。 患者は、治療後の脳 CT/MRI 検査の時点で 1 週間 (7 日間) コルチコステロイドの使用を中止する必要があります。 抗けいれん薬（安定用量）の使用は許可されています。 脳転移の治療には、全脳放射線療法、（定位）放射線手術（ガンマナイフ、線形粒子加速器、または同等のもの）、または担当医師が適切と判断した組み合わせが含まれますが、治療の1日目より8日前までに完了している必要があります。サイクル 1. 1 つ以上の脳転移に新たな出血の兆候がある患者、またはサイクル 1 の 1 日目前の 8 週間以内に脳神経外科切除または脳生検によって治療された CNS 転移のある患者は除外されます。
• 腫瘍が主要血管に侵入または隣接している証拠
• 気管気管支瘻の存在
• -研究開始前6か月以内の腹部瘻または泌尿生殖管の瘻孔形成、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍、炎症性腸疾患、または憩室炎の病歴
• -子宮頸部CIS、非黒色腫性皮膚がん、安定した慢性リンパ性白血病、筋層非浸潤性膀胱がん、または外科的治療または放射線照射を受けた兆候のない前立腺がんを除く、他の共存悪性腫瘍または過去5年以内に診断された悪性腫瘍1年ぶりの再発。 他の悪性腫瘍を患い、治癒治療を受けており、少なくとも 5 年間無病である患者は、対象に含める前に主任研究者 (LKP) と話し合われます。
• -現在または過去28日以内の治験中の新薬による治療、および/または現在または過去12週間の別の臨床試験への参加、および/またはこの研究への以前の参加。
• -研究の要件および研究プロトコールに従った研究薬の摂取を理解する患者の能力を妨げるような精神疾患または状態の病歴または存在。

• 患者を危険にさらす可能性がある、または患者の安全性および研究結果の評価を妨げる可能性が高いと研究者の判断で判断した、臨床的に重大な疾患を患っている患者。 これには以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 治療介入が直ちに必要な場合（例：上部流入うっ血または狭窄後肺炎）。
  • 臨床的に重大な心疾患（例： -右心不全、症候性冠動脈疾患および薬で十分にコントロールできない不整脈）、または過去6か月以内の心筋梗塞。
• -治験参加時に高血圧が十分にコントロールされており（<150/90 mm Hg）、患者が安定した降圧療法を受けている場合を除き、高血圧の病歴を有する。 患者には高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴があってはなりません。
• 治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
• 抗凝固剤による全用量治療中の新鮮血栓症（過去2週間以内）。
• -入国前の過去6か月以内の血栓性疾患の病歴。
• -現在または最近（治験薬の初回投与から10日以内）、治療目的で全量経口または非経口抗凝固薬、または血栓溶解薬を服用している。
• 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。国際正規化比 (INR) は、研究登録時に 1.5 未満である必要があります。
• 現在または最近（治験薬の初回投与から10日以内）のASSの使用 - 用量> 325 mg/日
• -現在または最近（治験薬の初回投与から10日以内）のPlavix/クロピドグレルの使用（75 mg/日を超える用量）、ジピラミドール、チクロピジン、シロスタゾール、
• 出血性素因、血友病A、血友病B
• -治験薬の適用前24時間以内の中心静脈カテーテル（移植されたポートカテーテル）の移植
• -登録前3か月以内に肉眼的喀血（咳1回につき小さじ1/2の真っ赤な血）の病歴がある、または出血の危険性を伴う遺伝性出血素因または凝固障害の病歴または証拠がある。
• 腹膜癌腫症。
• 治療的胸膜癒着術を必要とする胸水
• 介入が必要な腹水
• その他の制御されていない感染症
• 同種臓器移植
• 日常生活に支障をきたすほどの難聴
• 感覚性神経障害 > グレード I (CTCAE バージョン 4.0)
• アルコールと薬物乱用
• -治験薬のいずれかに対する既知の過敏症
• モノクローナル抗体に対する重篤な反応の既往歴がある。 チャイニーズハムスター卵巣細胞産物または他の組換えヒト抗体に対する過敏症が知られている患者は対象外である。
• 最近（登録後 30 日以内）に黄熱病のワクチン接種を受けているか、同時に黄熱病の予防接種を受けている
• -研究登録前の28日以内に大手術、開腹生検、または重大な外傷を受けたことがある、または研究の過程で大規模な外科的処置の必要性が予想される。
• クレアチニンクリアランスが 45 ～ 79 ml/min の患者は、ペメトレキセド投与の 2 日前（長時間作用型 NSAID の場合は 5 日間）、当日、および投与後 2 日間に NSAID を中断できなければなりません。
• 葉酸、ビタミンB12の補給、またはコルチコステロイドを摂取できない、または摂取したくない。