TS 分层化疗和 VEGF 抑制治疗非鳞状非小细胞肺癌 - IV 期 (SELECT-A)

纳入标准：

• 组织学证实的非小细胞肺癌
• 肿瘤 IV 期（UICC 第 7 版）

• 以下组织学肿瘤类型符合条件：

  • 腺癌（包括具有细支气管肺泡分化的腺癌）
  • 无神经内分泌分化的大细胞癌
  • 无小细胞成分和无主要鳞状细胞成分的混合细胞癌
  • 未分化非小细胞癌
• IV 期 NSCLC 既往未接受过化疗
• NSCLC 的辅助或新辅助化疗必须在研究登记前至少一年完成（从化疗结束算起）
• 既往未接受过培美曲塞或贝伐珠单抗治疗

• 既往接受过放射治疗的患者如果符合以下准则，则可能有资格参加本研究：

  • 以前的放射治疗允许<25% 的骨髓（Cristy 和 Eckerman 1987），但应该是有限的，不能包括整个骨盆放射。
  • 在参加研究之前，患者必须已经从治疗的毒性作用中恢复过来（脱发除外）。
  • 先前的胸部放射治疗必须在研究登记前 30 天完成。
  • 已放疗的病灶不能作为可测量疾病的部位包括在内，除非自放疗结束以来这些病灶有明确的肿瘤进展记录。
  • 对先前存在的病变进行姑息性胸腔外放疗可能会继续研究；然而，这些病变可能不包括在可测量疾病的部位。
• 距上次大手术至少 4 周
• 年龄 ≥ 18 岁且 ≤ 70 岁
• 心电图≤1

• 适当的血液学实验室参数：

  • 血红蛋白≥9克/分升
  • 中性粒细胞 ≥ 1.500 µl
  • 白细胞 ≥3.000 微升
  • 血小板≥100.000 µl

• 足够的肝脏实验室参数：

  • 总胆红素 ≤ 1,5 x ULN
  • 碱性磷酸酶 ≤ 3 x ULN
  • AST(GOT) < 2,5 ULN 无肝转移患者 < 5 x ULN 有肝转移患者 ULN =（正常上限）
  • ALT(GPT) < 2,5 ULN 无肝转移患者 < 5 x ULN 有肝转移患者 ULN =（正常上限）

• 适当的肾脏实验室参数：

  • 肌酐清除率 > 50 毫升/分钟
  • 蛋白尿尿试纸 < 2+ 基线时试纸尿液分析发现蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内的蛋白质 <1 g
• 纽约心脏协会定义的正常心脏功能 - NYHA I 级和 II 级
• 心电图无明显心律失常体征
• 在任何协议特定治疗之前，根据当地监管要求提供知情同意。
• 根据 RECIST 1.1 的可测量损伤
• 对有生育能力的女性进行阴性妊娠试验，除非她们在基线时已绝经。 （绝经后妇女必须至少闭经 12 个月才能被视为无生育能力）
• 有生育潜力的女性愿意在研究开始前至少一个月使用可接受的方法避免怀孕。 示例：口服避孕药（仅使用口服避孕药是不够的）、子宫托、宫内节育器（螺旋）、避孕套加子宫托加杀精子剂。

排除标准：

• 组织学证实主要为鳞状细胞癌
• 外显子 18-21 中激活 EGFR 突变的存在
• 怀孕或哺乳期
• 有已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是稳定的、经过治疗的脑转移。 通过临床检查和治疗后脑成像（CT 扫描或磁共振成像 [MRI]）确定，稳定、治疗后的脑转移被定义为治疗后没有进展或出血证据并且不需要持续使用地塞米松的转移。 在进行治疗后脑部 CT/MRI 时，患者应停用皮质类固醇 1 周（7 天）。 允许使用抗惊厥药（稳定剂量）。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、（立体定向）放射外科手术（伽玛刀、线性粒子加速器或等效物），或主治医师认为合适的组合，并且必须在治疗第 1 天前 > 8 天完成第 1 周期。在第 1 周期的第 1 天之前的 8 周内，有一个或多个脑转移瘤或有 CNS 转移瘤并通过神经外科手术切除或脑活检进行治疗的患者将被排除在外。
• 肿瘤侵犯或邻接主要血管的证据
• 存在气管支气管瘘
• 研究开始前 6 个月内有腹瘘或泌尿生殖道瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿、炎症性肠病或憩室炎病史
• 除宫颈 CIS、非黑素瘤性皮肤癌、稳定的慢性淋巴细胞白血病、非肌肉浸润性膀胱癌或无症状的手术治疗或放射治疗的前列腺癌外，过去 5 年内诊断出其他并存的恶性肿瘤或恶性肿瘤复发一年。 在纳入之前，将与主要研究者 (LKP) 讨论患有其他恶性肿瘤且至少 5 年无病的患者。
• 当前或过去 28 天内使用研究性新药治疗，和/或当前或过去 12 周内参与另一项临床试验，和/或之前参与本研究。
• 精神疾病或病症的病史或存在，例如干扰患者理解研究要求和根据研究方案摄入研究药物的能力。

• 患有研究者认为可能使患者处于危险之中或干扰对患者安全性和研究结果的评估的任何具有临床意义的疾病的患者。 这包括但不限于：

  • 立即需要治疗干预（例如：上流道充血或狭窄后肺炎）。
  • 有临床意义的心脏病（例如 右心衰竭、有症状的冠状动脉疾病和药物不能很好控制的心律失常）或最近 6 个月内的心肌梗死。
• 有高血压病史，除非在进入研究时高血压得到很好的控制（<150/90 mm Hg）并且患者正在接受稳定的抗高血压治疗方案。 患者不应有任何高血压危象或高血压脑病病史。
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折
• 在抗凝剂全剂量治疗下新血栓形成（最近两周内）。
• 入组前最近 6 个月内有血栓性疾病史。
• 当前或最近（在研究药物首次给药后 10 天内）全剂量口服或肠胃外抗凝剂，或用于治疗目的的溶栓剂。
• 允许预防性使用抗凝剂；国际标准化比值 (INR) 在研究入组时应 <1.5。
• 当前或最近（在首次服用研究药物后 10 天内）使用 ASS - 剂量 > 325 mg/天
• 目前或近期（研究药物首次给药后 10 天内）使用剂量 >75 mg/d 的波立维/氯吡格雷、双嘧胺、噻氯匹定、西洛他唑、
• 出血素质，A型血友病，B型血友病
• 应用研究药物前 24 小时内植入中央静脉导管（植入端口导管）
• 入组前 3 个月内有大咯血病史（每次咳嗽发作 ½ 茶匙鲜血），或有出血风险的遗传性出血素质或凝血病史或证据。
• 腹膜癌病。
• 需要治疗性胸膜固定术的胸腔积液
• 需要干预的腹水
• 任何其他不受控制的感染
• 器官移植
• 影响日常生活的听力障碍
• 感觉神经病变 > I 级（CTCAE 4.0 版）
• 酒精和药物滥用
• 已知对任何研究药物过敏
• 有单克隆抗体严重反应史。 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏的患者不符合条件。
• 最近（在注册后 30 天内）接受过或正在接受同时的黄热病疫苗接种
• 在研究登记前 28 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行大手术。
• 肌酐清除率为 45-79 ml/min 的患者必须能够在培美曲塞给药前 2 天（长效 NSAIDs 为 5 天）、给药当天和给药后 2 天中断 NSAIDs。
• 无法或不愿服用叶酸、维生素 B12 补充剂或皮质类固醇。