TS-geschichtete Chemotherapie und VEGF-Hemmung bei nicht-Plattenepithelkarzinomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs – Stadium IV (SELECT-A)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
• Tumorstadium IV (UICC 7. Version)

• Folgende histologische Tumorarten kommen in Frage:

  • Adenokarzinom (einschließlich Adenokarzinome mit bronchioloalveolärer Differenzierung)
  • Großzelliges Karzinom ohne neuroendokrine Differenzierung
  • Gemischtes Zellkarzinom ohne kleine Zellfraktion und ohne vorherrschende Plattenepithelkarzinomfraktion
  • undifferenziertes nicht-kleinzelliges Karzinom
• Keine vorherige Chemotherapie bei NSCLC im Stadium IV
• Eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie bei NSCLC muss mindestens ein Jahr vor Studieneinschluss (ab Ende der Chemotherapie) abgeschlossen sein.
• Keine vorherige Behandlung mit Pemetrexed oder Bevacizumab

• Patienten mit vorheriger Strahlentherapie können für diese Studie in Frage kommen, wenn sie die folgenden Richtlinien erfüllen:

  • Eine vorherige Strahlentherapie ist für <25 % des Knochenmarks zulässig (Cristy und Eckerman 1987), sollte jedoch begrenzt sein und darf keine Bestrahlung des gesamten Beckens umfassen.
  • Die Patienten müssen sich vor Studieneinschluss von den toxischen Wirkungen der Behandlung erholt haben (außer bei Alopezie).
  • Die vorherige Strahlentherapie des Brustraums muss 30 Tage vor der Studieneinschreibung abgeschlossen sein.
  • Läsionen, die bestrahlt wurden, können nicht als Stellen messbarer Erkrankung berücksichtigt werden, es sei denn, in diesen Läsionen wurde seit dem Ende der Strahlentherapie eine deutliche Tumorprogression dokumentiert.
  • Die palliative extrathorakale Strahlentherapie bereits bestehender Läsionen kann im Rahmen der Studie fortgesetzt werden. Diese Läsionen gelten jedoch möglicherweise nicht als Orte messbarer Krankheit.
• Mindestens 4 Wochen seit der letzten größeren Operation
• Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre
• ECOG ≤ 1

• Angemessene hämatologische Laborparameter:

  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Neutrophile ≥ 1.500 µl
  • WBC ≥3.000 µl
  • Blutplättchen ≥100.000 µl

• Angemessene Leberlaborparameter:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN
  • AST(GOT) < 2,5 ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen ULN = (Obergrenze des Normalwerts)
  • ALT(GPT) < 2,5 ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen ULN = (Obergrenze des Normalwerts)

• Angemessene Nierenlaborparameter:

  • Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
  • Urinteststreifen für Proteinurie < 2+ Patienten, bei denen bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn eine Proteinurie ≥ 2+ festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen innerhalb von 24 Stunden <1 g Protein nachweisen
• Normale Herzfunktion, definiert von der New York Heart Association – NYHA Klasse I und Klasse II
• Elektrokardiogramm ohne signifikante Anzeichen von Herzrhythmusstörungen
• Bereitstellung einer Einverständniserklärung gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor jeder protokollspezifischen Behandlung.
• Messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie befinden sich zu Studienbeginn in der Postmenopause. (Postmenopausale Frauen müssen mindestens seit 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten.)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, mindestens einen Monat vor Studienbeginn eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden. Beispiele: orale Kontrazeptiva (die alleinige Anwendung oraler Kontrazeptiva reicht nicht aus), Zwerchfellpessar, Intrauterinpessar (Spirale), Kondom plus Zwerchfellpessar plus Spermizid.

Ausschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes überwiegendes Plattenepithelkarzinom
• Vorhandensein aktivierender EGFR-Mutationen in den Exons 18–21
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Eine bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) mit Ausnahme stabiler, behandelter Hirnmetastasen gehabt haben. Stabile, behandelte Hirnmetastasen sind definiert als Metastasen, bei denen nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder Blutung vorliegen und bei denen kein anhaltender Bedarf an Dexamethason besteht, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns nach der Behandlung (CT-Scan oder Magnetresonanztomographie [MRT]) festgestellt wird. Zum Zeitpunkt der CT/MRT-Untersuchung des Gehirns nach der Behandlung sollten die Patienten für eine Woche (7 Tage) keine Kortikosteroide einnehmen. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, (stereotaktische) Radiochirurgie (Gamma-Knife, linearer Teilchenbeschleuniger oder Äquivalent) oder eine vom behandelnden Arzt als angemessen erachtete Kombination umfassen und muss > 8 Tage vor Tag 1 abgeschlossen sein Zyklus 1. Patienten mit Anzeichen einer frischen Blutung in eine oder mehrere Hirnmetastasen oder mit ZNS-Metastasen, die durch eine neurochirurgische Resektion oder eine Gehirnbiopsie behandelt wurden, die innerhalb von 8 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt wurde, werden ausgeschlossen.
• Hinweise darauf, dass der Tumor in große Blutgefäße eindringt oder an diese angrenzt
• Vorliegen einer tracheobronchialen Fistel
• Vorgeschichte von Bauchfistel oder Fistelbildung im Urogenitaltrakt, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess, entzündlicher Darmerkrankung oder Divertikulitis innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
• Andere gleichzeitig bestehende oder innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostizierte bösartige Erkrankungen mit Ausnahme eines CIS des Gebärmutterhalses, nicht melanomatöser Hautkrebs, stabiler chronischer lymphatischer Leukämie, nicht muskelinvasiver Blasenkrebs oder chirurgisch behandelter oder bestrahlter Prostatakrebs ohne Anzeichen der Wiederholung für ein Jahr. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind, werden vor der Aufnahme mit dem Hauptprüfer (LKP) besprochen.
• Behandlung mit einem neuen Prüfpräparat, derzeit oder innerhalb der letzten 28 Tage, und/oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, derzeit oder während der letzten 12 Wochen, und/oder frühere Teilnahme an dieser Studie.
• Anamnese oder Vorliegen einer psychischen Erkrankung oder eines psychischen Zustands, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, die Anforderungen der Studie und die Einnahme von Studienmedikamenten gemäß dem Studienprotokoll zu verstehen.

• Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten wahrscheinlich einem Risiko aussetzt oder die Bewertung der Sicherheit des Patienten und des Studienergebnisses beeinträchtigt. Dazu gehören unter anderem:

  • Unmittelbare Notwendigkeit einer therapeutischen Intervention (z. B. Stauung des oberen Zuflusses oder poststenotische Pneumonie).
  • Klinisch bedeutsame Herzerkrankung (z.B. Rechtsherzinsuffizienz, symptomatische koronare Herzkrankheit und medikamentös nicht gut kontrollierbare Herzrhythmusstörungen) oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Sie haben eine Vorgeschichte von Bluthochdruck, es sei denn, der Bluthochdruck ist bei Studienbeginn gut kontrolliert (<150/90 mm Hg) und der Patient erhält eine stabile blutdrucksenkende Therapie. Bei den Patienten sollte in der Vorgeschichte keine hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie vorliegen.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Frische Thrombose (innerhalb der letzten zwei Wochen) unter Volldosistherapie mit Antikoagulanzien.
• Vorgeschichte thrombotischer Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einreise.
• Aktuelle oder kürzlich durchgeführte (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation) vollständige orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika für therapeutische Zwecke.
• Der prophylaktische Einsatz von Antikoagulanzien ist erlaubt; Die International Normalised Ratio (INR) sollte bei Studieneinschreibung <1,5 sein.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation) Anwendung von ASS – Dosierung > 325 mg/Tag
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation) Anwendung von Plavix/Clopidogrel in Dosen >75 mg/Tag, Dipyramidol, Ticlopidin, Cilostazol,
• Hämorrhagische Diathese, Hämophilie A, Hämophilie B
• Implantation eines Zentralvenenkatheters (implantierter Portkatheter) innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung der Studienmedikation
• <3 Monate vor der Einschreibung eine Vorgeschichte von grober Hämoptyse (hellrotes Blut von ½ Teelöffel pro Hustenanfall) oder Vorgeschichte oder Anzeichen einer angeborenen Blutungsdiathese oder Koagulopathie mit Blutungsrisiko haben.
• Peritonealkarzinomatose.
• Pleuraerguss mit der Notwendigkeit einer therapeutischen Pleurodese
• Aszites mit Interventionsbedarf
• Jede andere unkontrollierte Infektion
• Organ-Allotransplantat
• Schwerhörigkeit, die das tägliche Leben beeinträchtigt
• Sensorische Neuropathie > Grad I (CTCAE Version 4.0)
• Alkohol- und Drogenmissbrauch
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
• In der Vergangenheit eine schwerwiegende Reaktion auf einen monoklonalen Antikörper aufgetreten ist. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Sie haben kürzlich (innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung) eine Gelbfieberimpfung erhalten oder erhalten gleichzeitig eine Gelbfieberimpfung
• innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss eine größere Operation, eine offene Biopsie oder eine schwere traumatische Verletzung hatten oder mit der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie rechnen müssen.
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 45–79 ml/min müssen in der Lage sein, die Einnahme von NSAIDs 2 Tage vor (5 Tage bei langwirksamen NSAIDs), am Tag der und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed zu unterbrechen.
• nicht in der Lage oder nicht bereit sind, Folsäure, Vitamin B12-Ergänzungsmittel oder Kortikosteroide einzunehmen.