Stratifikovaná chemoterapie TS a inhibice VEGF u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic – stadium IV (SELECT-A)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic
• Stupeň IV nádoru (UICC 7. verze)

• Vhodné jsou následující histologické typy nádorů:

  • Adenokarcinom (včetně adenokarcinomů s bronchioloalveolární diferenciací)
  • Velkobuněčný karcinom bez neuroendokrinní diferenciace
  • Smíšený buněčný karcinom bez malé buněčné frakce a bez převládající spinocelulární frakce
  • nediferencovaný nemalobuněčný karcinom
• Žádná předchozí chemoterapie pro stadium IV NSCLC
• Adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie pro NSCLC musí být dokončena alespoň jeden rok před zařazením do studie (od ukončení chemoterapie)
• Žádná předchozí léčba pemetrexedem nebo bevacizumabem

• Pacienti s předchozí radiační terapií mohou být způsobilí pro tuto studii, pokud splňují následující pokyny:

  • Předchozí radiační terapie je povolena na < 25 % kostní dřeně (Cristy a Eckerman 1987), ale měla být omezena a nesmí zahrnovat ozařování celé pánve.
  • Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit z toxických účinků léčby (s výjimkou alopecie).
  • Předchozí radioterapie hrudníku musí být dokončena 30 dní před zařazením do studie.
  • Léze, které byly ozařovány, nelze zahrnout jako místa měřitelného onemocnění, pokud nebyla v těchto lézích od ukončení radiační terapie zdokumentována jasná progrese nádoru.
  • Paliativní extrathorakální radioterapie již existujících lézí může ve studii pokračovat; tyto léze však nemusí být zahrnuty jako místa měřitelného onemocnění.
• Nejméně 4 týdny od poslední velké operace
• Věk ≥ 18 a ≤ 70 let
• ECOG ≤ 1

• Odpovídající hematologické laboratorní parametry:

  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • Neutrofily ≥ 1 500 µl
  • WBC ≥3 000 µl
  • Krevní destičky ≥100 000 µl

• Odpovídající jaterní laboratorní parametry:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN
  • AST(GOT) < 2,5 ULN u pacientů bez jaterních metastáz < 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami ULN = (horní hranice normy)
  • ALT(GPT) < 2,5 ULN u pacientů bez jaterních metastáz < 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami ULN = (horní hranice normy)

• Adekvátní renální laboratorní parametry:

  • Clearance kreatininu > 50 ml/min
  • Moč pro proteinurii < 2+ Pacienti, u kterých byla na začátku analýzy moči pomocí proužků zjištěna proteinurie ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat <1 g bílkovin za 24 hodin
• Normální srdeční funkce definovaná New York Heart Association - NYHA třída I a třída II
• Elektrokardiogram bez výraznějších známek srdečních arytmií
• Poskytnutí informovaného souhlasu v souladu s místními regulačními požadavky před jakoukoli specifickou léčbou protokolu.
• Měřitelná léze podle RECIST 1.1
• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku, pokud nejsou na začátku postmenopauzální. (Ženy po menopauze musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět)
• Ženy ve fertilním věku, aby byly ochotny použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění alespoň jeden měsíc před zahájením studie. Příklady: perorální antikoncepce (jediná aplikace perorální antikoncepce nestačí), brániční pesar, nitroděložní tělísko (spirála), kondom plus pesar bránice plus spermicid.

Kritéria vyloučení:

• Histologicky potvrzený převládající spinocelulární karcinom
• Přítomnost aktivačních mutací EGFR v exonech 18-21
• Období těhotenství nebo kojení
• Máte známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jiné než stabilní, léčené mozkové metastázy. Stabilní, léčená metastáza do mozku je definována jako metastáza bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez pokračující potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku po léčbě (CT nebo magnetická rezonance [MRI]). V době CT/MRI mozku po léčbě by pacienti neměli užívat kortikosteroidy po dobu 1 týdne (7 dní). Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, (stereotaktickou) radiochirurgii (gama nůž, lineární urychlovač částic nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou a musí být dokončena > 8 dní před 1. dnem Cyklus 1. Pacienti se známkami čerstvého krvácení do jedné nebo více mozkových metastáz nebo s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 8 týdnů před 1. dnem cyklu 1 budou vyloučeni.
• Důkaz nádoru napadajícího nebo přiléhajícího k hlavním krevním cévám
• Přítomnost tracheobronchiální píštěle
• Anamnéza břišní píštěle nebo píštěle urogenitálního traktu, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu, zánětlivého onemocnění střev nebo divertikulitidy během 6 měsíců před zahájením studie
• Jiné souběžně existující malignity nebo malignity diagnostikované během posledních 5 let s výjimkou CIS děložního čípku, nemelanomatózní rakoviny kůže, stabilní chronické lymfatické leukémie, neinvazivního karcinomu močového měchýře nebo chirurgicky léčeného nebo ozařovaného karcinomu prostaty bez známek opakování po dobu jednoho roku. Pacienti s jinými malignitami, kteří jsou kurativní a bez onemocnění po dobu alespoň 5 let, budou před zařazením prodiskutováni s hlavním zkoušejícím (LKP).
• Léčba zkoumaným novým lékem, aktuálně nebo během posledních 28 dnů, a/nebo účast v jiném klinickém hodnocení, aktuálně nebo během posledních 12 týdnů, a/nebo předchozí účast v této studii.
• Anamnéza nebo přítomnost duševní choroby nebo stavu, který narušuje schopnost pacienta porozumět požadavkům studie a příjmu studijní medikace podle protokolu studie.

• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným onemocněním, které podle názoru zkoušejícího pravděpodobně vystaví pacienta riziku nebo naruší hodnocení bezpečnosti pacienta a výsledku studie. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Okamžitá potřeba terapeutického zásahu (např.: kongesce horního přítoku nebo poststenotická pneumonie).
  • Klinicky významné onemocnění srdce (např. pravostranné srdeční selhání, symptomatické onemocnění koronárních tepen a srdeční arytmie, které nejsou dobře kontrolovány léky) nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
• Mít v anamnéze hypertenzi, pokud není hypertenze při vstupu do studie dobře kontrolována (<150/90 mm Hg) a pacient je na stabilním režimu antihypertenzní terapie. Pacienti by neměli mít v anamnéze žádnou hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Čerstvá trombóza (během posledních dvou týdnů) při plné dávce antikoagulancií.
• Trombotické poruchy v anamnéze během posledních 6 měsíců před vstupem.
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studovaného léku) plná dávka perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely.
• Je povoleno profylaktické použití antikoagulancií; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) by měl být při zápisu do studie <1,5.
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studovaného léku) užívání ASS – Dávkování > 325 mg/den
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studovaného léku) užívání Plavix/Clopidogrel v dávkách >75 mg/den, dipyramidol, tiklopidin, cilostazol,
• Hemoragická diatéza, Hemofilie A, Hemofilie B
• Implantace centrálního žilního katétru (implantovaný portový katétr) do 24 hodin před aplikací studijní medikace
• Máte v anamnéze hrubou hemoptýzu (jasně červená krev ½ čajové lžičky na epizodu kašle) < 3 měsíce před zařazením do studie nebo anamnézu nebo známky dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie s rizikem krvácení.
• Peritoneální karcinomatóza.
• Pleurální výpotek s nutností terapeutické pleurodézy
• Ascites s nutností intervence
• Jakákoli jiná nekontrolovaná infekce
• Orgánový aloštěp
• Nedoslýchavost, která narušuje každodenní život
• Senzorická neuropatie > stupeň I (CTCAE verze 4.0)
• Zneužívání alkoholu a drog
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků
• Máte v anamnéze závažnou reakci na monoklonální protilátku. Pacientky se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky nejsou vhodné.
• Dostali jste nedávno (do 30 dnů od zařazení) nebo jste souběžně očkováni proti žluté zimnici
• Prodělali velkou operaci, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo předvídali potřebu většího chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Pacienti s clearance kreatininu 45-79 ml/min musí mít možnost přerušit podávání NSAID 2 dny před (5 dnů u dlouhodobě působících NSAID), den a 2 dny po podání pemetrexedu.
• Nejsou schopni nebo ochotni užívat kyselinu listovou, vitamin B12 nebo kortikosteroidy.