Chemioterapia warstwowa TS i hamowanie VEGF w niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym raku płuca – stadium IV (SELECT-A)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca
• Stopień IV nowotworu (7. wersja UICC)

• Kwalifikują się następujące histologiczne typy nowotworów:

  • Gruczolakorak (w tym gruczolakoraki z różnicowaniem oskrzelikowo-pęcherzykowym)
  • Rak wielkokomórkowy bez różnicowania neuroendokrynnego
  • Rak mieszany bez frakcji drobnokomórkowej i bez dominującej frakcji płaskonabłonkowej
  • niezróżnicowany rak niedrobnokomórkowy
• Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku NSCLC w stadium IV
• Chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa w przypadku NSCLC musi zostać zakończona co najmniej rok przed włączeniem do badania (od zakończenia chemioterapii)
• Brak wcześniejszego leczenia pemetreksedem lub bewacizumabem

• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii mogą kwalifikować się do tego badania, jeśli spełniają następujące wytyczne:

  • Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona do <25% szpiku kostnego (Cristy i Eckerman 1987), ale powinna być ograniczona i nie może obejmować napromieniania całej miednicy.
  • Pacjenci muszą być wyleczeni z toksycznych skutków leczenia przed włączeniem do badania (z wyjątkiem łysienia).
  • Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej musi zostać zakończona 30 dni przed włączeniem do badania.
  • Zmiany, które zostały napromieniowane, nie mogą być uznane za miejsca mierzalnej choroby, chyba że udokumentowano wyraźną progresję nowotworu w tych zmianach od zakończenia radioterapii.
  • Badania mogą kontynuować paliatywną radioterapię pozaklatkową wcześniej istniejących zmian chorobowych; jednakże zmiany te mogą nie być uwzględniane jako miejsca mierzalnej choroby.
• Co najmniej 4 tygodnie od ostatniej poważnej operacji
• Wiek ≥ 18 i ≤ 70 lat
• ECOG ≤ 1

• Odpowiednie parametry laboratorium hematologicznego:

  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • Neutrofile ≥ 1500 µl
  • WBC ≥3.000 ul
  • Płytki krwi ≥100.000 µl

• Odpowiednie parametry laboratoryjne wątroby:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 3 x GGN
  • AspAT (GOT) < 2,5 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby GGN = (górna granica normy)
  • AlAT(GPT) < 2,5 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby GGN = (górna granica normy)

• Odpowiednie parametry laboratoryjne nerek:

  • Klirens kreatyniny > 50 ml/min
  • Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ Pacjenci, u których stwierdzono białkomocz ≥ 2+ w badaniu paskowym na początku badania, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać <1 g białka w ciągu 24 godzin
• Prawidłowa czynność serca zdefiniowana przez New York Heart Association – klasa I i klasa II wg NYHA
• Elektrokardiogram bez istotnych cech zaburzeń rytmu serca
• Zapewnienie świadomej zgody zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed jakimkolwiek leczeniem określonym w protokole.
• Mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1
• Ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że wyjściowo są po menopauzie. (Kobiety po menopauzie muszą być pozbawione miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za niemające zdolności do zajścia w ciążę)
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są chętne do zastosowania akceptowalnej metody unikania ciąży co najmniej na miesiąc przed rozpoczęciem badania. Przykłady: doustne środki antykoncepcyjne (samo stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest wystarczające), pessar diafragmowy, wkładka wewnątrzmaciczna (spirala), prezerwatywa plus pessar diafragmowy plus środek plemnikobójczy.

Kryteria wyłączenia:

• Histologicznie potwierdzony dominujący rak płaskonabłonkowy
• Obecność aktywujących mutacji EGFR w eksonach 18-21
• Okres ciąży lub laktacji
• Znane są choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), inne niż stabilne, leczone przerzuty do mózgu. Stabilne, leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku po leczeniu i bez ciągłego zapotrzebowania na deksametazon, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu po leczeniu (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny [MRI]). Pacjenci powinni być odstawieni od kortykosteroidów przez 1 tydzień (7 dni) w czasie wykonywania TK/MRI mózgu po leczeniu. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (stała dawka). Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię (stereotaktyczną) (Gamma Knife, liniowy akcelerator cząstek lub odpowiednik) lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe i które musi być zakończone > 8 dni przed 1. Cykl 1. Pacjenci z oznakami świeżego krwawienia do jednego lub więcej przerzutów do mózgu lub z przerzutami do OUN leczeni przez resekcję neurochirurgiczną lub biopsję mózgu wykonaną w ciągu 8 tygodni przed 1. dniem cyklu 1. zostaną wykluczeni.
• Dowody naciekania lub przylegania guza do głównych naczyń krwionośnych
• Obecność przetoki tchawiczo-oskrzelowej
• Historia przetoki brzusznej lub przetoki układu moczowo-płciowego, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej, choroby zapalnej jelit lub zapalenia uchyłka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
• Inne współistniejące nowotwory lub nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem CIS szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, stabilna przewlekła białaczka limfatyczna, nienaciekający mięśniówki rak pęcherza moczowego lub rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie lub napromieniany bez objawów nawrotu przez rok. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi leczeni leczeni i wolni od choroby przez co najmniej 5 lat zostaną omówieni z głównym badaczem (LKP) przed włączeniem.
• Leczenie eksperymentalnym nowym lekiem, obecnie lub w ciągu ostatnich 28 dni i/lub udział w innym badaniu klinicznym, obecnie lub w ciągu ostatnich 12 tygodni i/lub poprzedni udział w tym badaniu.
• Historia lub obecność choroby psychicznej lub stanu, który zakłóca zdolność pacjenta do zrozumienia wymagań badania i przyjmowania badanego leku zgodnie z protokołem badania.

• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną chorobą, która w opinii badacza może narazić pacjenta na ryzyko lub zakłócić ocenę bezpieczeństwa pacjenta i wyniku badania. Obejmuje to między innymi:

  • Natychmiastowa potrzeba interwencji terapeutycznej (np.: przekrwienie górnego napływu lub poststeotyczne zapalenie płuc).
  • Klinicznie istotna choroba serca (np. prawokomorowa niewydolność serca, objawowa choroba wieńcowa i zaburzenia rytmu serca, które nie są dobrze kontrolowane lekami) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Mieć nadciśnienie w wywiadzie, chyba że nadciśnienie jest dobrze kontrolowane w momencie włączenia do badania (<150/90 mm Hg) i pacjent jest na stabilnym schemacie leczenia przeciwnadciśnieniowego. Pacjenci nie powinni mieć w wywiadzie przełomu nadciśnieniowego ani encefalopatii nadciśnieniowej.
• Nie gojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Świeża zakrzepica (w ciągu ostatnich dwóch tygodni) w trakcie leczenia pełną dawką antykoagulantów.
• Historia zaburzeń zakrzepowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed wjazdem.
• Obecne lub ostatnio (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) pełne doustne lub pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe lub leki trombolityczne w celach terapeutycznych.
• Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie antykoagulantów; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) powinien wynosić <1,5 w chwili włączenia do badania.
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od podania pierwszej dawki badanego leku) stosowanie ASS – Dawkowanie > 325 mg/dobę
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od podania pierwszej dawki badanego leku) stosowanie preparatu Plavix/Clopidogrel w dawkach >75 mg/d, dipiramidolu, tyklopidyny, cylostazolu,
• Skaza krwotoczna, Hemofilia A, Hemofilia B
• Wszczepienie cewnika do żyły centralnej (wszczepiony cewnik do portu) w ciągu 24 godzin przed podaniem badanego leku
• Mieć krwioplucie w wywiadzie (jasnoczerwona krew w ilości ½ łyżeczki do herbaty na epizod kaszlu) <3 miesiące przed włączeniem do badania lub historię lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub koagulopatii z ryzykiem krwawienia.
• Rak otrzewnej.
• Wysięk opłucnowy z koniecznością wykonania pleurodezy leczniczej
• Wodobrzusze wymagające interwencji
• Każda inna niekontrolowana infekcja
• Alloprzeszczep narządów
• Twardość słuchu, która przeszkadza w codziennym życiu
• Neuropatia czuciowa > stopień I (CTCAE wersja 4.0)
• Nadużywanie alkoholu i narkotyków
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków
• Mieć historię poważnej reakcji na przeciwciało monoklonalne. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała nie kwalifikują się.
• Otrzymali niedawno (w ciągu 30 dni od rejestracji) lub otrzymują jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej gorączce
• Przeszli poważną operację, otwartą biopsję lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidują potrzebę poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Pacjenci z klirensem kreatyniny 45-79 ml/min muszą mieć możliwość odstawienia NLPZ 2 dni przed (5 dni w przypadku długo działających NLPZ), w dniu i 2 dni po podaniu pemetreksedu.
• Nie mogą lub nie chcą przyjmować kwasu foliowego, suplementacji witaminy B12 lub kortykosteroidów.