Quimioterapia Estratificada TS e Inibição de VEGF em Câncer de Pulmão Não Escamoso de Células Pequenas - Estágio IV (SELECT-A)

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente
• Tumor estágio IV (UICC 7ª versão)

• Os seguintes tipos de tumores histológicos são elegíveis:

  • Adenocarcinoma (incluindo adenocarcinomas com diferenciação bronquioloalveolar)
  • Carcinoma de grandes células sem diferenciação neuroendócrina
  • Carcinoma de células mistas sem fração de células pequenas e sem fração de células escamosas predominante
  • Carcinoma indiferenciado de células não pequenas
• Nenhuma quimioterapia anterior para estágio IV NSCLC
• A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para NSCLC deve ser concluída pelo menos um ano antes da inscrição no estudo (a partir do final da quimioterapia)
• Nenhum tratamento anterior com Pemetrexede ou Bevacizumab

• Pacientes com radioterapia anterior podem ser elegíveis para este estudo se atenderem às seguintes diretrizes:

  • A radioterapia anterior é permitida para <25% da medula óssea (Cristy e Eckerman 1987), mas deveria ter sido limitada e não incluir radiação da pelve inteira.
  • Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento antes da inscrição no estudo (exceto para alopecia).
  • A radioterapia torácica prévia deve ser concluída 30 dias antes da inscrição no estudo.
  • As lesões que foram irradiadas não podem ser incluídas como locais de doença mensurável, a menos que tenha sido documentada progressão tumoral clara nessas lesões desde o final da radioterapia.
  • A radioterapia extratorácica paliativa para lesões preexistentes pode continuar no estudo; no entanto, essas lesões podem não ser incluídas como locais de doença mensurável.
• Pelo menos 4 semanas desde a última grande cirurgia
• Idade ≥ 18 e ≤ 70 anos
• ECOG ≤ 1

• Parâmetros laboratoriais hematológicos adequados:

  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • Neutrófilos ≥ 1.500 µl
  • WBC ≥3.000 µl
  • Plaquetas ≥100.000 µl

• Parâmetros laboratoriais hepáticos adequados:

  • Bilirrubina Total ≤ 1,5 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN
  • AST(GOT) < 2,5 LSN em pacientes sem metástase hepática < 5 x LSN em pacientes com metástase hepática LSN = (limite superior do normal)
  • ALT(GPT) < 2,5 LSN em pacientes sem metástase hepática < 5 x LSN em pacientes com metástase hepática LSN = (limite superior do normal)

• Parâmetros laboratoriais renais adequados:

  • Depuração de creatinina > 50 ml/min
  • Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ Pacientes com proteinúria ≥ 2+ na análise de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar <1 g de proteína em 24 horas
• Função cardíaca normal definida pela New York Heart Association - NYHA Classe I e Classe II
• Eletrocardiograma sem sinais significativos de arritmias cardíacas
• Fornecimento de consentimento informado de acordo com os requisitos regulatórios locais antes de qualquer tratamento específico do protocolo.
• Lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam na pós-menopausa no início do estudo. (Mulheres na pós-menopausa devem estar amenorréicas há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar)
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método aceitável para evitar a gravidez pelo menos um mês antes do início do estudo. Exemplos: anticoncepcionais orais (a aplicação única de anticoncepcionais orais não é suficiente), pessário diafragma, dispositivo intrauterino (espiral), preservativo mais pessário diafragma mais espermicida.

Critério de exclusão:

• Carcinoma Espinocelular Predominante Confirmado Histologicamente
• Presença de mutações ativadoras do EGFR nos éxons 18-21
• Gravidez ou período de lactação
• Tem doença conhecida do sistema nervoso central (SNC), exceto metástase cerebral tratada e estável. Metástase cerebral estável e tratada é definida como metástase sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento e sem necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral pós-tratamento (tomografia computadorizada ou ressonância magnética [RM]). Os pacientes devem ficar sem corticosteroides por 1 semana (7 dias) no momento da TC/RM cerebral pós-tratamento. Anticonvulsivantes (dose estável) são permitidos. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia (estereotáxica) (Gamma Knife, acelerador de partículas lineares ou equivalente) ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente e deve ter sido concluída > 8 dias antes do Dia 1 de Ciclo 1. Pacientes com sinais de sangramento recente em uma ou mais metástases cerebrais ou com metástases no SNC tratadas por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 8 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 serão excluídos.
• Evidência de tumor invadindo ou adjacente aos principais vasos sanguíneos
• Presença de fístula traqueobrônquica
• História de fístula abdominal ou fístula do trato urogenital, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal, doença inflamatória intestinal ou diverticulite dentro de 6 meses antes do início do estudo
• Outras malignidades coexistentes ou malignidades diagnosticadas nos últimos 5 anos, com exceção de um CIS do colo do útero, câncer de pele não melanoma, leucemia linfática crônica estável, câncer de bexiga não músculo invasivo ou câncer de próstata tratado cirurgicamente ou irradiado sem sinais de recidiva por um ano. Pacientes com outras malignidades tratadas curativamente e livres de doença por pelo menos 5 anos serão discutidos com o Investigador Principal (LKP) antes da inclusão.
• Tratamento com um novo medicamento em investigação, atualmente ou nos últimos 28 dias, e/ou participação em outro ensaio clínico, atualmente ou nas últimas 12 semanas, e/ou participação anterior neste estudo.
• Histórico ou presença de uma doença ou condição mental que interfira na capacidade do paciente de entender os requisitos do estudo e a ingestão da medicação do estudo de acordo com o protocolo do estudo.

• Pacientes com qualquer doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa colocar o paciente em risco ou interferir na avaliação da segurança do paciente e do resultado do estudo. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • Necessidade imediata de intervenção terapêutica (por exemplo: congestão do influxo superior ou pneumonia pós-estenótica).
  • Doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca direita, doença arterial coronariana sintomática e arritmias cardíacas não bem controladas com medicamentos) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Ter histórico de hipertensão, a menos que a hipertensão esteja bem controlada na entrada no estudo (<150/90 mm Hg) e o paciente esteja em um regime estável de terapia anti-hipertensiva. Os pacientes não devem ter história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Trombose recente (nas últimas duas semanas) sob terapia de dose completa com anticoagulantes.
• História de distúrbios trombóticos nos últimos 6 meses antes da entrada.
• Anticoagulantes orais ou parenterais atuais ou recentes (dentro de 10 dias da primeira dose da medicação do estudo) ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos.
• O uso profilático de anticoagulantes é permitido; razão normalizada internacional (INR) deve ser <1,5 na inscrição no estudo.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose da medicação do estudo) de ASS - Dosagem > 325 mg/dia
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose da medicação do estudo) de Plavix/Clopidogrel, em doses >75 mg/d, dipiramidol, ticlopidina, cilostazol,
• Diátese hemorrágica, Hemofilia A, Hemofilia B
• Implantação de um cateter de veia central (cateter de porta implantado) dentro de 24 h antes da aplicação da medicação do estudo
• Ter histórico de hemoptise grave (sangue vermelho brilhante de ½ colher de chá por episódio de tosse) <3 meses antes da inscrição ou histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia com risco de sangramento.
• Carcinomatose peritoneal.
• Derrame pleural com necessidade de pleurodese terapêutica
• Ascite com necessidade de intervenção
• Qualquer outra infecção descontrolada
• Aloenxerto de órgão
• Dificuldade auditiva que interfere na vida diária
• Neuropatia sensorial > grau I (CTCAE versão 4.0)
• Abuso de álcool e drogas
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo
• Tiver histórico de reação grave a um anticorpo monoclonal. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes não são elegíveis.
• Recebeu uma vacina recente (dentro de 30 dias após a inscrição) ou está recebendo vacina contra febre amarela concomitante
• Ter feito cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à inscrição no estudo, ou antecipar a necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o curso do estudo.
• Pacientes com depuração de creatinina de 45-79 ml/min devem ser capazes de interromper os AINEs 2 dias antes (5 dias para AINEs de ação prolongada), no dia e 2 dias após a administração de pemetrexed.
• Não podem ou não querem tomar ácido fólico, suplementação de vitamina B12 ou corticosteroides.