Chemioterapia stratificata TS e inibizione del VEGF nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso - Stadio IV (SELECT-A)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente
• Stadio tumorale IV (UICC 7a versione)

• Sono ammissibili i seguenti tipi di tumore istologico:

  • Adenocarcinoma (compresi gli adenocarcinomi con differenziazione bronchioloalveolare)
  • Carcinoma a grandi cellule senza differenziazione neuroendocrina
  • Carcinoma a cellule miste senza frazione a piccole cellule e senza frazione a cellule squamose predominante
  • carcinoma indifferenziato non a piccole cellule
• Nessuna precedente chemioterapia per NSCLC in stadio IV
• La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per NSCLC deve essere completata almeno un anno prima dell'arruolamento nello studio (dalla fine della chemioterapia)
• Nessun precedente trattamento con Pemetrexed o Bevacizumab

• I pazienti con precedente radioterapia possono essere idonei per questo studio se soddisfano le seguenti linee guida:

  • La precedente radioterapia è consentita a <25% del midollo osseo (Cristy e Eckerman 1987), ma avrebbe dovuto essere limitata e non doveva includere la radioterapia dell'intero bacino.
  • I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici del trattamento prima dell'arruolamento nello studio (ad eccezione dell'alopecia).
  • La precedente radioterapia toracica deve essere completata 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
  • Le lesioni che sono state irradiate non possono essere incluse come siti di malattia misurabile a meno che non sia stata documentata una chiara progressione del tumore in queste lesioni dopo la fine della radioterapia.
  • La radioterapia palliativa extratoracica su lesioni preesistenti può continuare nello studio; tuttavia, queste lesioni potrebbero non essere incluse come siti di malattia misurabile.
• Almeno 4 settimane dall'ultimo intervento chirurgico importante
• Età ≥ 18 e ≤ 70 anni
• ECOG ≤ 1

• Parametri di laboratorio ematologici adeguati:

  • Emoglobina ≥9 g/dl
  • Neutrofili ≥ 1.500 µl
  • WBC ≥3.000 µl
  • Piastrine ≥100.000 µl

• Parametri di laboratorio epatici adeguati:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN
  • AST(GOT) < 2,5 ULN in pazienti senza metastasi epatiche < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche ULN = (limite superiore della norma)
  • ALT(GPT) < 2,5 ULN in pazienti senza metastasi epatiche < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche ULN = (limite superiore della norma)

• Parametri di laboratorio renali adeguati:

  • Clearance della creatinina > 50 ml/min
  • Dipstick urinario per proteinuria < 2+ I pazienti con proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <1 g di proteine ​​in 24 ore
• Funzione cardiaca normale definita dalla New York Heart Association - NYHA Classe I e Classe II
• Elettrocardiogramma senza segni significativi di aritmie cardiache
• Fornitura del consenso informato in base ai requisiti normativi locali prima di qualsiasi trattamento specifico del protocollo.
• Lesione misurabile secondo RECIST 1.1
• Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile a meno che non siano in postmenopausa al basale. (Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili)
• Donne in età fertile che siano disposte a utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza almeno un mese prima dell'inizio dello studio. Esempi: contraccettivi orali (la sola applicazione di contraccettivi orali non è sufficiente), pessario diaframmatico, dispositivo intrauterino (spirale), preservativo più pessario diaframmatico più spermicida.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma a cellule squamose predominante confermato istologicamente
• Presenza di mutazioni attivanti di EGFR negli esoni 18-21
• Periodo di gravidanza o allattamento
• Avere una malattia del sistema nervoso centrale (SNC) nota, diversa da metastasi cerebrali stabili e trattate. La metastasi cerebrale stabile e trattata è definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale post-trattamento (TC o risonanza magnetica [MRI]). I pazienti devono sospendere i corticosteroidi per 1 settimana (7 giorni) al momento della TC/RM cerebrale post-trattamento. Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile). Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia (stereotassica) (Gamma Knife, acceleratore lineare di particelle o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante e deve essere stata completata > 8 giorni prima del Giorno 1 di Ciclo 1. Saranno esclusi i pazienti con segni di un nuovo sanguinamento in una o più metastasi cerebrali o con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 8 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni
• Presenza di una fistola tracheobronchiale
• Storia di fistola addominale o fistolizzazione del tratto urogenitale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale, malattia infiammatoria intestinale o diverticolite nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio
• Altri tumori maligni coesistenti o tumori maligni diagnosticati negli ultimi 5 anni ad eccezione di un CIS della cervice, cancro della pelle non melanomatoso, leucemia linfatica cronica stabile, cancro della vescica non muscolo-invasivo o cancro alla prostata trattato chirurgicamente o irradiato senza segni di recidiva per un anno. I pazienti con altri tumori maligni trattati in modo curativo e privi di malattia per almeno 5 anni saranno discussi con il Principal Investigator (LKP) prima dell'inclusione.
• Trattamento con un nuovo farmaco sperimentale, attualmente o negli ultimi 28 giorni, e/o partecipazione a un altro studio clinico, attualmente o nelle ultime 12 settimane, e/o precedente partecipazione a questo studio.
• Storia o presenza di una malattia mentale o condizione tale da interferire con la capacità del paziente di comprendere i requisiti dello studio e l'assunzione del farmaco in studio secondo il protocollo di studio.

• Pazienti con qualsiasi malattia clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a rischio il paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del paziente e dell'esito dello studio. Questo include, ma non è limitato a:

  • Necessità immediata di intervento terapeutico (es.: congestione dell'afflusso superiore o polmonite poststenotica).
  • Malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca destra, malattia coronarica sintomatica e aritmie cardiache non ben controllate con i farmaci) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Avere una storia di ipertensione, a meno che l'ipertensione non sia ben controllata all'ingresso nello studio (<150/90 mm Hg) e il paziente sia in un regime stabile di terapia antipertensiva. I pazienti non devono avere precedenti di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Trombosi recente (nelle ultime due settimane) in terapia a dose piena con anticoagulanti.
• Storia di disturbi trombotici negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso.
• Anticoagulanti orali o parenterali a dose piena attuali o recenti (entro 10 giorni dalla prima dose del farmaco in studio) o agenti trombolitici per scopi terapeutici.
• È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti; il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere <1,5 al momento dell'arruolamento nello studio.
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del farmaco in studio) di ASS - Dosaggio > 325 mg/giorno
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del farmaco in studio) di Plavix/Clopidogrel, a dosi >75 mg/die, dipiramidolo, ticlopidina, cilostazolo,
• Diatesi emorragica, Emofilia A, Emofilia B
• Impianto di un catetere venoso centrale (catetere port impiantato) entro 24 ore prima dell'applicazione del farmaco in studio
• Avere una storia di emottisi macroscopica (sangue rosso vivo di ½ cucchiaino per episodio di tosse) <3 mesi prima dell'arruolamento o storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia con rischio di sanguinamento.
• Carcinosi peritoneale.
• Versamento pleurico con necessità di pleurodesi terapeutica
• Ascite con necessità di intervento
• Qualsiasi altra infezione incontrollata
• Allotrapianto d'organo
• Durezza dell'udito che interferisce con la vita quotidiana
• Neuropatia sensoriale > grado I (versione CTCAE 4.0)
• Abuso di alcol e droghe
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Avere una storia di reazione grave a un anticorpo monoclonale. I pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti non sono idonei.
• Hanno ricevuto una vaccinazione recente (entro 30 giorni dall'iscrizione) o stanno ricevendo la vaccinazione contro la febbre gialla
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o prevedono la necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• I pazienti con clearance della creatinina 45-79 ml/min devono essere in grado di interrompere i FANS 2 giorni prima (5 giorni per i FANS a lunga durata d'azione), il giorno e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
• Non sono in grado o non vogliono assumere acido folico, integratori di vitamina B12 o corticosteroidi.