Quimioterapia estratificada TS e inhibición de VEGF en cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas - Estadio IV (SELECT-A)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológicamente
• Tumor estadio IV (UICC 7.ª versión)

• Los siguientes tipos de tumores histológicos son elegibles:

  • Adenocarcinoma (incluidos los adenocarcinomas con diferenciación bronquioloalveolar)
  • Carcinoma de células grandes sin diferenciación neuroendocrina
  • Carcinoma de células mixtas sin fracción de células pequeñas y sin fracción de células escamosas predominante
  • carcinoma indiferenciado de células no pequeñas
• Sin quimioterapia previa para NSCLC en estadio IV
• La quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para NSCLC debe completarse al menos un año antes de la inscripción en el estudio (desde el final de la quimioterapia)
• Sin tratamiento previo con Pemetrexed o Bevacizumab

• Los pacientes con radioterapia previa pueden ser elegibles para este estudio si cumplen con las siguientes pautas:

  • Se permite la radioterapia previa a <25% de la médula ósea (Cristy y Eckerman 1987), pero debería haberse limitado y no debe haber incluido radiación a toda la pelvis.
  • Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos del tratamiento antes de la inscripción en el estudio (excepto en caso de alopecia).
  • La radioterapia torácica previa debe completarse 30 días antes de la inscripción en el estudio.
  • Las lesiones que han sido irradiadas no pueden incluirse como sitios de enfermedad medible a menos que se haya documentado una progresión tumoral clara en estas lesiones desde el final de la radioterapia.
  • La radioterapia extratorácica paliativa de lesiones preexistentes puede continuar en estudio; sin embargo, es posible que estas lesiones no se incluyan como sitios de enfermedad medible.
• Al menos 4 semanas desde la última cirugía mayor
• Edad ≥ 18 y ≤ 70 años
• ECOG ≤ 1

• Parámetros de laboratorio hematológicos adecuados:

  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • Neutrófilos ≥ 1.500 µl
  • WBC ≥3.000 µl
  • Plaquetas ≥100.000 µl

• Parámetros de laboratorio hepáticos adecuados:

  • Bilirrubina Total ≤ 1,5 x LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN
  • AST(GOT) < 2,5 ULN en pacientes sin metástasis hepáticas < 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas ULN = (límite superior de la normalidad)
  • ALT(GPT) < 2,5 LSN en pacientes sin metástasis hepáticas < 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas LSN = (límite superior de la normalidad)

• Parámetros de laboratorio renales adecuados:

  • Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
  • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ Los pacientes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas
• Función cardíaca normal definida por la New York Heart Association - NYHA Clase I y Clase II
• Electrocardiograma sin signos significativos de arritmias cardíacas
• Prestación de consentimiento informado de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de cualquier tratamiento específico del protocolo.
• Lesión medible según RECIST 1.1
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas al inicio del estudio. (Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas al menos durante 12 meses para ser consideradas no fértiles)
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método aceptable para evitar el embarazo al menos un mes antes del inicio del estudio. Ejemplos: anticonceptivos orales (la sola aplicación de anticonceptivos orales no es suficiente), pesario de diafragma, dispositivo intrauterino (espiral), condón más pesario de diafragma más espermicida.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de células escamosas predominante confirmado histológicamente
• Presencia de mutaciones activadoras de EGFR en los exones 18-21
• Periodo de embarazo o lactancia
• Tiene una enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC), que no sea una metástasis cerebral tratada y estable. La metástasis cerebral tratada y estable se define como una metástasis que no tiene evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requiere dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales posteriores al tratamiento (tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética [IRM]). Los pacientes deben estar sin corticosteroides durante 1 semana (7 días) en el momento de la TC/RM cerebral posterior al tratamiento. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía (estereotáctica) (bisturí de rayos gamma, acelerador lineal de partículas o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante, y debe haberse completado > 8 días antes del día 1 de Ciclo 1. Se excluirán los pacientes con signos de sangrado reciente en una o más metástasis cerebrales o con metástasis del SNC tratadas mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de las 8 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Evidencia de tumor que invade o linda con los principales vasos sanguíneos
• Presencia de una fístula traqueobronquial
• Antecedentes de fístula abdominal o fistulización del tracto urogenital, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis en los 6 meses anteriores al inicio del estudio
• Otras neoplasias malignas coexistentes o neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 5 años con la excepción de un CIS del cuello uterino, cáncer de piel no melanomatoso, leucemia linfática crónica estable, cáncer de vejiga sin invasión muscular o cáncer de próstata tratado quirúrgicamente o irradiado sin signos de recurrencia durante un año. Los pacientes con otras neoplasias malignas tratadas curativamente y libres de enfermedad durante al menos 5 años serán discutidos con el Investigador Principal (LKP) antes de su inclusión.
• Tratamiento con un nuevo fármaco en investigación, en la actualidad o en los últimos 28 días, y/o participación en otro ensayo clínico, en la actualidad o durante las últimas 12 semanas, y/o participación previa en este estudio.
• Antecedentes o presencia de una enfermedad o afección mental que interfiera con la capacidad del paciente para comprender los requisitos del estudio y la ingesta de la medicación del estudio de acuerdo con el protocolo del estudio.

• Pacientes con cualquier enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en riesgo o interferir con la evaluación de la seguridad del paciente y del resultado del estudio. Esto incluye, pero no se limita a:

  • Necesidad inmediata de intervención terapéutica (p. ej., congestión del flujo de entrada superior o neumonía postestenótica).
  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. insuficiencia cardiaca derecha, arteriopatía coronaria sintomática y arritmias cardiacas no bien controladas con medicación) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Tener antecedentes de hipertensión, a menos que la hipertensión esté bien controlada al ingresar al estudio (<150/90 mm Hg) y el paciente esté en un régimen estable de terapia antihipertensiva. Los pacientes no deben tener antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Trombosis reciente (dentro de las últimas dos semanas) bajo terapia de dosis completa con anticoagulantes.
• Antecedentes de trastornos trombóticos en los últimos 6 meses antes del ingreso.
• Anticoagulantes orales o parenterales actuales o recientes (dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio), o agentes trombolíticos con fines terapéuticos.
• Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes; el índice internacional normalizado (INR) debe ser <1,5 en el momento de la inscripción en el estudio.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del medicamento del estudio) de ASS - Dosis > 325 mg/día
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de la medicación del estudio) de Plavix/Clopidogrel, en dosis >75 mg/d, dipiramidol, ticlopidina, cilostazol,
• Diátesis hemorrágica, Hemofilia A, Hemofilia B
• Implantación de un catéter en la vena central (catéter de puerto implantado) dentro de las 24 h anteriores a la aplicación del medicamento del estudio
• Tener antecedentes de hemoptisis macroscópica (sangre roja brillante de ½ cucharadita por episodio de tos) <3 meses antes de la inscripción o antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia.
• Carcinomatosis peritoneal.
• Derrame pleural con necesidad de pleurodesis terapéutica
• Ascitis con necesidad de intervención
• Cualquier otra infección no controlada
• aloinjerto de órganos
• Dureza de la audición que interfiere con la vida diaria
• Neuropatía sensorial > grado I (CTCAE Versión 4.0)
• Abuso de alcohol y drogas
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio
• Tiene antecedentes de una reacción grave a un anticuerpo monoclonal. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes no son elegibles.
• Ha recibido una vacuna contra la fiebre amarilla reciente (dentro de los 30 días posteriores a la inscripción) o está recibiendo simultáneamente
• Haber tenido una cirugía mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio, o anticipar la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 45-79 ml/min deben poder interrumpir los AINE 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día de la administración de pemetrexed y 2 días después.
• No pueden o no quieren tomar ácido fólico, suplementos de vitamina B12 o corticosteroides.