精神病患者における将来のチトクロム P450 遺伝子型解析と臨床転帰

最近の大規模臨床試験では、統合失調症や双極性障害などの精神病性障害患者のかなりの割合が、効果の欠如または耐え難い副作用、特に錐体外路症状（EPS）を理由に抗精神病薬の投与を中止していることが実証されています。 臨床現場では、臨床医が薬剤を選択する際の指針となる経験的データがほとんどないため、臨床の現場では、基本的に、どの抗精神病薬を開始するか、あるいは試験が失敗した後に切り替えるのに最適な抗精神病薬を決定するのは試行錯誤のプロセスとなります。 薬物管理の指針となる貴重な情報を提供できる可能性のある有望なツールの 1 つは、ほとんどの抗精神病薬を代謝するチトクロム P450 酵素の薬理遺伝学的分析です。 CYP450 は、多くの薬物や毒素の代謝を担う肝臓酵素のファミリーです。 これらの酵素の一部をコードする遺伝子には多くの多型があり、その一部は本質的に機能しない酵素を生成し、その結果薬物の代謝が低下します。 たとえば、CYP2D6 には 70 を超える既知の変異があります。 代謝が低い人は、通常の用量で特定の薬物の血漿中濃度が高くなる可能性があり、これにより重篤な副作用が発生したり、薬物の中止が必要になる可能性があります。 一方、代謝が速い人は体内の薬物濃度が低くなる傾向があり、臨床効果を得るには通常よりも高い用量が必要となる場合があります。

最近まで、CYP450 多型の遺伝子型判定は費用と時間がかかるため、臨床的には実現できませんでした。 しかし、最近 FDA が市販のジェノタイピング製品 (Roche Diagnostics、AmpliChip) を承認したこと、および他の CYP450 ジェノタイピング プラットフォームがより入手しやすくなったことで、臨床応用のための CYP450 ジェノタイプを迅速に取得できるようになりました。 AmpliChip は、CYP450 2D6 および 2C19 の多型をテストし、遺伝子型を低代謝グループ、広範囲/中間代謝グループ、および超急速代謝グループに階層化します。

精神病性の特徴を伴う統合失調症や双極性障害などの精神病性障害の治療において特に重要である CYP2D6 は、最も広く使用されている非定型抗精神病薬の 1 つであるリスペリドンの代謝において重要です。 いくつかの研究では、リスペリドンに耐性があった患者と耐性がなかった患者の CYP450 遺伝子型を評価しました。 CYP2D6 の代謝不良表現型は、リスペリドンの副作用および薬剤の中止と関連していることが示されました。 最近の証拠によると、中間代謝者はリスペリドンを定期的に服用すると副作用の発生率が高くなる傾向があります。

これまでの研究の主な限界は、症例対照と遡及的デザインにあります。 現在までに、精神病における CYP450 多型遺伝子型判定の臨床的有用性を前向きに検討した研究はありません。 したがって、我々は、精神病患者が研究登録時にCYP450遺伝子型判定を受け、抗精神病薬の投与量がCYP2D6遺伝子型によって決定される前向き研究を実施する予定である。

この研究では、急性再発により入院病棟に入院している精神病患者を対象としたリスペリドン治療のランダム化二重盲検試験を実施しています。 我々は264人の被験者を募集し、彼らのCYP2D6多型遺伝子型を検査する予定で、それに基づいて被験者は低用量のゆっくりとした滴定グループまたは通常の治療グループのいずれかにランダムに割り当てられる。 15日間は5日ごとに評価され、その後は研究開始から4週間後と6週間後に追跡調査が行われる。

この研究により、CYP450 2D6 多型遺伝子型などの薬理遺伝学的情報が精神障害患者に対して臨床的に重大な影響を及ぼし得るかどうかについての前向きデータが提供されることが期待されています。