Mahdolliset sytokromi P450 genotyypit ja kliiniset tulokset psykoosipotilailla

Viimeaikaiset suuret kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että huomattava osa potilaista, joilla on psykoottisia häiriöitä, kuten skitsofreniaa ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä, lopettaa psykoosilääkkeiden käytön joko tehon puutteen tai sietämättömien sivuvaikutusten, erityisesti ekstrapyramidaalisten oireiden (EPS) vuoksi. Kliinisessä käytännössä se on pohjimmiltaan yritys ja erehdys -prosessi, kun valitaan paras antipsykoottinen lääke, joka aloitetaan tai vaihdetaan epäonnistuneen kokeen jälkeen, koska saatavilla on vain vähän empiiristä tietoa ohjaamaan kliinikot lääkkeen valinnassa. Yksi lupaava työkalu, joka voi mahdollisesti tarjota arvokasta tietoa lääkehoidon ohjaamiseksi, on useimpia psykoosilääkkeitä metaboloivien sytokromi P450 -entsyymien farmakogeneettinen analyysi. CYP450 on maksaentsyymien perhe, joka vastaa monien lääkkeiden ja toksiinien metaboloinnista. Joitakin näistä entsyymeistä koodaavilla geeneillä on monia polymorfismeja, joista osa tuottaa olennaisesti ei-funktionaalisia entsyymejä, jotka johtavat lääkkeiden huonoon aineenvaihduntaan. Esimerkiksi CYP2D6:lla on yli 70 tunnettua mutaatiota. Huonoilla metaboloijilla voi olla korkeampi tietyn lääkkeen pitoisuus plasmassa tavallisilla annoksilla, mikä voi johtaa vakavampiin sivuvaikutuksiin ja mahdolliseen lääkkeen käytön lopettamiseen. Toisaalta nopeilla metaboloijilla on yleensä pienempi lääkeainepitoisuus kehossa, ja ne saattavat vaatia tavallista suuremman annoksen kliinisen tehon saavuttamiseksi.

Viime aikoihin asti CYP450-polymorfismien genotyypitys on ollut kallista ja aikaa vievää, joten se on kliinisesti mahdotonta. Kuitenkin FDA:n äskettäinen hyväksyntä kaupallisesti saatavilla olevalle genotyyppituotteelle (Roche Diagnostics, AmpliChip) sekä muiden CYP450-genotyyppialustojen parempi saatavuus mahdollistavat CYP450-genotyyppien nopean hankkimisen kliinisiin sovelluksiin. AmpliChip testaa CYP450 2D6:n ja 2C19:n polymorfismeja ja jakaa genotyypin heikosti metaboloijaan, laajaan/keskitasoiseen metaboloijaan ja erittäin nopeaan aineenvaihduntaan.

Erityisen tärkeä psykoottisten häiriöiden, kuten skitsofrenian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön, jolla on psykoottisia piirteitä, hoidossa, CYP2D6 on kriittinen risperidonin metaboliassa, joka on yksi laajimmin käytetyistä epätyypillisistä antipsykoottisista aineista. Useissa tutkimuksissa on arvioitu CYP450-genotyyppiä potilailla, jotka pystyivät sietämään risperidonia, verrattuna potilaisiin, jotka eivät sietäneet risperidonia. CYP2D6:n heikon metaboloijan fenotyypin osoitettiin liittyvän risperidonin sivuvaikutuksiin ja lääkkeen käytön lopettamiseen. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että väliaineenvaihduntatekijöillä on taipumus myös esiintyä enemmän sivuvaikutuksia, kun he ottavat säännöllisesti risperidoniannoksia.

Aiempien tutkimusten suuri rajoitus on niiden tapauskontrolli ja retrospektiivinen suunnittelu. Tähän mennessä mikään tutkimus ei ole prospektiivisesti tutkinut CYP450-polymorfismin genotyypin kliinistä hyötyä psykoosissa. Siksi teemme prospektiivisen tutkimuksen, jossa psykoosipotilaille tehdään CYP450-genotyypitys tutkimukseen tullessa, ja psykoosilääkkeiden annostus määräytyy CYP2D6-genotyypin mukaan.

Tässä tutkimuksessa teemme satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen risperidonihoidosta psykoottisille potilaille, jotka joutuvat sairaalahoitoon akuutin pahenemisen vuoksi. Odotamme rekrytoivamme 264 koehenkilöä ja testaavamme heidän CYP2D6-polymorfismin genotyyppejä, joiden perusteella heidät jaetaan satunnaisesti joko pienen annoksen hitaan titrausryhmään tai tavalliseen hoitoryhmään. Niitä arvioidaan viiden päivän välein 15 päivän ajan ja sitten seurannassa 4 ja 6 viikon kuluttua tutkimukseen aloittamisesta.

Tämän tutkimuksen toivotaan tarjoavan tulevaisuutta koskevia tietoja siitä, voiko farmakogeneettisellä tiedolla, kuten CYP450 2D6 -polymorfismin genotyypeillä, olla merkittävä kliininen vaikutus potilaisiin, joilla on psykoottisia häiriöitä.