Prospektive Cytochrom P450-Genotypisierung und klinische Ergebnisse bei Patienten mit Psychose

Jüngste groß angelegte klinische Studien haben gezeigt, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit psychotischen Störungen wie Schizophrenie und bipolarer Störung ihre antipsychotischen Medikamente entweder aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder unerträglicher Nebenwirkungen, insbesondere extrapyramidaler Symptome (EPS), absetzen. In der klinischen Praxis handelt es sich im Wesentlichen um einen Versuch-und-Irrtum-Prozess bei der Entscheidung, welches Antipsychotikum am besten geeignet ist, um nach einer fehlgeschlagenen Studie zu beginnen oder zu wechseln, da nur wenige empirische Daten verfügbar sind, die Ärzten bei der Arzneimittelauswahl helfen könnten. Ein vielversprechendes Instrument, das möglicherweise wertvolle Informationen zur Steuerung des Medikamentenmanagements liefern kann, ist die pharmakogenetische Analyse von Cytochrom-P450-Enzymen, die die meisten Antipsychotika metabolisieren. CYP450 ist eine Familie von Leberenzymen, die für den Stoffwechsel vieler Medikamente und Toxine verantwortlich sind. Gene, die für einige dieser Enzyme kodieren, weisen viele Polymorphismen auf, von denen einige im Wesentlichen nicht funktionierende Enzyme produzieren, die zu einem schlechten Metabolismus von Arzneimitteln führen. Beispielsweise weist CYP2D6 mehr als 70 bekannte Mutationen auf. Schlechte Metabolisierer können bei üblichen Dosierungen eine höhere Plasmakonzentration eines bestimmten Arzneimittels aufweisen, was zu schwerwiegenderen Nebenwirkungen und einem möglichen Absetzen des Arzneimittels führen kann. Andererseits haben schnelle Metabolisierer tendenziell eine geringere Wirkstoffkonzentration im Körper und erfordern möglicherweise eine höhere Dosis als üblich, um eine klinische Wirksamkeit zu erreichen.

Bis vor kurzem war die Genotypisierung von CYP450-Polymorphismen teuer und zeitaufwändig und daher klinisch nicht durchführbar. Die kürzliche FDA-Zulassung eines kommerziell erhältlichen Genotypisierungsprodukts (Roche Diagnostics, AmpliChip) sowie die größere Verfügbarkeit anderer CYP450-Genotypisierungsplattformen ermöglichen jedoch die schnelle Gewinnung von CYP450-Genotypen für klinische Anwendungen. Der AmpliChip testet Polymorphismen von CYP450 2D6 und 2C19 und stratifiziert den Genotyp in die Gruppen „schlechte Metabolisierer“, „extensive/mittlere Metabolisierer“ und „ultraschnelle Metabolisierer“.

Von besonderer Bedeutung bei der Behandlung psychotischer Störungen wie Schizophrenie und bipolarer Störung mit psychotischen Merkmalen ist CYP2D6 entscheidend für den Metabolismus von Risperidon, einem der am häufigsten verwendeten atypischen Antipsychotika. In mehreren Studien wurde der CYP450-Genotyp bei Patienten untersucht, die Risperidon vertragen konnten, im Vergleich zu Patienten, die dies nicht vertrugen. Es wurde gezeigt, dass der CYP2D6-Phänotyp „schlechter Metabolisierer“ mit Risperidon-Nebenwirkungen und dem Absetzen des Arzneimittels verbunden ist. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass intermediäre Metabolisierer bei regelmäßiger Einnahme von Risperidon tendenziell auch häufiger zu Nebenwirkungen führen.

Eine wesentliche Einschränkung der bisherigen Studien ist ihr Fallkontroll- und retrospektives Design. Bisher hat keine Studie den klinischen Nutzen der CYP450-Polymorphismus-Genotypisierung bei Psychosen prospektiv untersucht. Daher werden wir eine prospektive Studie durchführen, in der Patienten mit Psychosen bei Studienbeginn einer CYP450-Genotypisierung unterzogen werden und die Dosierung antipsychotischer Medikamente durch den CYP2D6-Genotyp bestimmt wird.

In dieser Studie führen wir eine randomisierte Doppelblindstudie zur Behandlung von psychotischen Patienten mit Risperidon durch, die aufgrund eines akuten Rückfalls stationär aufgenommen werden. Wir gehen davon aus, 264 Probanden zu rekrutieren und ihre CYP2D6-Polymorphismus-Genotypen zu testen, woraufhin sie nach dem Zufallsprinzip entweder einer langsamen Titrationsgruppe mit niedriger Dosis oder einer Behandlungsgruppe wie gewohnt zugeordnet werden. Sie werden 15 Tage lang alle fünf Tage und dann bei Nachuntersuchungen 4 Wochen und 6 Wochen nach Studienbeginn beurteilt.

Es besteht die Hoffnung, dass diese Studie prospektive Daten darüber liefern wird, ob pharmakogenetische Informationen wie CYP450-2D6-Polymorphismus-Genotypen einen signifikanten klinischen Einfluss auf Patienten mit psychotischen Störungen haben können.