Genotipagem prospectiva do citocromo P450 e resultados clínicos em pacientes com psicose

Ensaios clínicos recentes em larga escala demonstraram que uma proporção substancial de pacientes com transtornos psicóticos, como esquizofrenia e transtorno bipolar, descontinuam seus medicamentos antipsicóticos devido à falta de eficácia ou efeitos colaterais intoleráveis, especialmente sintomas extrapiramidais (SEP). Na prática clínica, é essencialmente um processo de tentativa e erro para decidir o melhor medicamento antipsicótico para iniciar ou mudar após uma tentativa fracassada, pois há poucos dados empíricos disponíveis para orientar os médicos na seleção de medicamentos. Uma ferramenta promissora, que pode fornecer informações valiosas para ajudar a orientar o gerenciamento de medicamentos, é a análise farmacogenética das enzimas do citocromo P450 que metabolizam a maioria dos antipsicóticos. CYP450 é uma família de enzimas hepáticas responsáveis ​​por metabolizar muitas drogas e toxinas. Os genes que codificam algumas dessas enzimas têm muitos polimorfismos, alguns dos quais produzem enzimas essencialmente não funcionais que resultam em metabolismo deficiente de drogas. Por exemplo, CYP2D6 tem mais de 70 mutações conhecidas. Metabolizadores fracos podem ter uma concentração plasmática mais alta de um determinado fármaco nas dosagens usuais, o que pode levar a efeitos colaterais mais graves e possível descontinuação do fármaco. Por outro lado, os metabolizadores rápidos tendem a ter uma concentração menor do fármaco no corpo e podem exigir uma dose maior do que a usual para atingir a eficácia clínica.

Até recentemente, a genotipagem de polimorfismos CYP450 era cara e demorada, portanto clinicamente inviável. No entanto, a recente aprovação do FDA de um produto de genotipagem disponível comercialmente (Roche Diagnostics, AmpliChip), bem como a maior disponibilidade de outras plataformas de genotipagem CYP450 torna possível obter rapidamente genótipos CYP450 para aplicações clínicas. O AmpliChip testa polimorfismos de CYP450 2D6 e 2C19 e estratifica o genótipo em metabolizador fraco, metabolizador extenso/intermediário e metabolizador ultrarrápido.

De particular importância no tratamento de distúrbios psicóticos, como esquizofrenia e transtorno bipolar com características psicóticas, o CYP2D6 é crítico no metabolismo da risperidona, um dos agentes antipsicóticos atípicos mais amplamente utilizados. Vários estudos avaliaram o genótipo CYP450 em pacientes capazes de tolerar a risperidona versus pacientes que não toleravam. Demonstrou-se que o fenótipo metabolizador pobre do CYP2D6 está associado aos efeitos colaterais da risperidona e à descontinuação do medicamento. Evidências recentes sugerem que os metabolizadores intermediários também tendem a ter taxas mais altas de efeitos colaterais ao tomar doses regulares de risperidona.

Uma limitação importante dos estudos anteriores é seu desenho de caso-controle e retrospectivo. Até o momento, nenhum estudo examinou prospectivamente a utilidade clínica da genotipagem do polimorfismo CYP450 na psicose. Portanto, conduziremos um estudo prospectivo no qual os pacientes com psicose serão submetidos à genotipagem do CYP450 no início do estudo, e a dosagem do medicamento antipsicótico será determinada pelo genótipo CYP2D6.

Neste estudo, estamos conduzindo um estudo duplo-cego randomizado de tratamento com risperidona para pacientes psicóticos internados em unidades de internação devido a recaída aguda. Prevemos recrutar 264 indivíduos e testar seus genótipos de polimorfismo CYP2D6, com base no qual eles serão designados aleatoriamente para um grupo de titulação lenta de baixa dose ou um grupo de tratamento usual. Eles serão avaliados a cada cinco dias por 15 dias e, em seguida, em acompanhamentos de 4 semanas e 6 semanas a partir da entrada no estudo.

Espera-se que este estudo forneça dados prospectivos sobre se as informações farmacogenéticas, como os genótipos do polimorfismo CYP450 2D6, podem ter um impacto clínico significativo em pacientes com transtornos psicóticos.