Prospektywne genotypowanie cytochromu P450 i wyniki kliniczne u pacjentów z psychozą

Ostatnie badania kliniczne na dużą skalę wykazały, że znaczna część pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi, takimi jak schizofrenia i choroba afektywna dwubiegunowa, przerywa przyjmowanie leków przeciwpsychotycznych z powodu braku skuteczności lub nietolerowanych skutków ubocznych, zwłaszcza objawów pozapiramidowych (EPS). W praktyce klinicznej zasadniczo jest to proces prób i błędów w podejmowaniu decyzji o najlepszym leku przeciwpsychotycznym, który należy rozpocząć lub zmienić po nieudanym badaniu, ponieważ dostępnych jest niewiele danych empirycznych, które mogłyby pomóc klinicystom w wyborze leku. Jednym z obiecujących narzędzi, które potencjalnie mogą dostarczyć cennych informacji pomocnych w kierowaniu leczeniem, jest analiza farmakogenetyczna enzymów cytochromu P450, które metabolizują większość leków przeciwpsychotycznych. CYP450 to rodzina enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za metabolizowanie wielu leków i toksyn. Geny kodujące niektóre z tych enzymów mają wiele polimorfizmów, z których niektóre wytwarzają zasadniczo niefunkcjonalne enzymy, które powodują słaby metabolizm leków. Na przykład CYP2D6 ma ponad 70 znanych mutacji. Osoby o słabym metabolizmie mogą mieć wyższe stężenie danego leku w osoczu przy zwykłych dawkach, co może prowadzić do cięższych działań niepożądanych i potencjalnego odstawienia leku. Z drugiej strony osoby szybko metabolizujące mają zwykle niższe stężenie leku w organizmie i mogą wymagać większej niż zwykle dawki, aby osiągnąć skuteczność kliniczną.

Do niedawna genotypowanie polimorfizmów CYP450 było kosztowne i czasochłonne, a zatem klinicznie niewykonalne. Jednak niedawne zatwierdzenie przez FDA dostępnego na rynku produktu do genotypowania (Roche Diagnostics, AmpliChip) oraz większa dostępność innych platform do genotypowania CYP450 umożliwia szybkie uzyskanie genotypów CYP450 do zastosowań klinicznych. AmpliChip testuje polimorfizmy CYP450 2D6 i 2C19 i dzieli genotyp na grupy o słabym metabolizmie, intensywnym/pośrednim metabolizmie i ultraszybkim metabolizmie.

Szczególnie ważny w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia i choroba afektywna dwubiegunowa z cechami psychotycznymi, CYP2D6 ma kluczowe znaczenie w metabolizmie risperidonu, jednego z najczęściej stosowanych atypowych środków przeciwpsychotycznych. W kilku badaniach oceniano genotyp CYP450 u pacjentów, którzy byli w stanie tolerować rysperydon, w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli w stanie tego tolerować. Wykazano, że fenotyp wolnego metabolizatora CYP2D6 jest związany z działaniami niepożądanymi rysperydonu i odstawieniem leku. Ostatnie dowody sugerują, że osoby o pośrednim metabolizmie również częściej mają skutki uboczne podczas przyjmowania regularnych dawek rysperydonu.

Głównym ograniczeniem poprzednich badań jest ich kontrola kliniczna i retrospektywny projekt. Do tej pory żadne badanie nie zbadało prospektywnie klinicznej użyteczności genotypowania polimorfizmu CYP450 w psychozie. Dlatego przeprowadzimy badanie prospektywne, w którym pacjenci z psychozą zostaną poddani genotypowaniu CYP450 na początku badania, a dawka leku przeciwpsychotycznego zostanie określona na podstawie genotypu CYP2D6.

W tym badaniu prowadzimy randomizowaną, podwójnie ślepą próbę leczenia risperidonem pacjentów psychotycznych, którzy są przyjmowani na oddziały szpitalne z powodu ostrego nawrotu choroby. Przewidujemy rekrutację 264 pacjentów i przetestowanie ich genotypów polimorfizmu CYP2D6, na podstawie których zostaną oni losowo przydzieleni do grupy otrzymującej powolne miareczkowanie małą dawką lub grupę leczoną jak zwykle. Będą oceniani co pięć dni przez 15 dni, a następnie podczas wizyt kontrolnych po 4 i 6 tygodniach od rozpoczęcia badania.

Mamy nadzieję, że to badanie dostarczy prospektywnych danych na temat tego, czy informacje farmakogenetyczne, takie jak genotypy polimorfizmu CYP450 2D6, mogą mieć znaczący wpływ kliniczny na pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi.