Genotipizzazione prospettica del citocromo P450 e risultati clinici in pazienti con psicosi

Recenti studi clinici su larga scala hanno dimostrato che una percentuale sostanziale di pazienti con disturbi psicotici, come la schizofrenia e il disturbo bipolare, interrompono i loro farmaci antipsicotici a causa della mancanza di efficacia o di effetti collaterali intollerabili, in particolare sintomi extrapiramidali (EPS). Nella pratica clinica, è essenzialmente un processo per tentativi ed errori nel decidere il miglior farmaco antipsicotico da iniziare o a cui passare dopo uno studio fallito poiché sono disponibili pochi dati empirici per guidare i medici nella selezione del farmaco. Uno strumento promettente, che può potenzialmente fornire preziose informazioni per aiutare a guidare la gestione dei farmaci, è l'analisi farmacogenetica degli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano la maggior parte degli antipsicotici. Il CYP450 è una famiglia di enzimi epatici responsabili del metabolismo di molti farmaci e tossine. I geni che codificano per alcuni di questi enzimi hanno molti polimorfismi, alcuni dei quali producono essenzialmente enzimi non funzionali che provocano uno scarso metabolismo dei farmaci. Ad esempio, il CYP2D6 ha più di 70 mutazioni note. I deboli metabolizzatori possono avere una maggiore concentrazione plasmatica di un particolare farmaco ai dosaggi abituali, il che può portare a effetti collaterali più gravi e alla potenziale interruzione del farmaco. D'altra parte, i metabolizzatori rapidi tendono ad avere una concentrazione di farmaco inferiore nel corpo e possono richiedere una dose più alta del solito per raggiungere l'efficacia clinica.

Fino a poco tempo fa, la genotipizzazione dei polimorfismi del CYP450 era costosa e richiedeva molto tempo, quindi clinicamente irrealizzabile. Tuttavia, la recente approvazione da parte della FDA di un prodotto di genotipizzazione disponibile in commercio (Roche Diagnostics, AmpliChip) e la maggiore disponibilità di altre piattaforme di genotipizzazione del CYP450 consentono di ottenere rapidamente i genotipi del CYP450 per applicazioni cliniche. L'AmpliChip verifica i polimorfismi di CYP450 2D6 e 2C19 e stratifica il genotipo in gruppi di metabolizzazione scarsa, metabolizzazione estesa/intermedia e metabolizzazione ultrarapida.

Di particolare importanza nel trattamento dei disturbi psicotici, come la schizofrenia e il disturbo bipolare con caratteristiche psicotiche, il CYP2D6 è fondamentale nel metabolismo del risperidone, uno degli agenti antipsicotici atipici più utilizzati. Diversi studi hanno valutato il genotipo CYP450 in pazienti in grado di tollerare risperidone rispetto a pazienti che non lo erano. È stato dimostrato che il fenotipo del metabolizzatore lento CYP2D6 è associato agli effetti collaterali di risperidone e all'interruzione del farmaco. Prove recenti suggeriscono che anche i metabolizzatori intermedi tendono ad avere tassi più elevati di effetti collaterali quando assumono dosi regolari di risperidone.

Una delle principali limitazioni degli studi precedenti è il loro caso-controllo e il loro disegno retrospettivo. Ad oggi, nessuno studio ha esaminato in modo prospettico l'utilità clinica della genotipizzazione del polimorfismo CYP450 nella psicosi. Pertanto, condurremo uno studio prospettico in cui i pazienti con psicosi vengono sottoposti a genotipizzazione CYP450 all'ingresso nello studio e il dosaggio del farmaco antipsicotico è determinato dal genotipo CYP2D6.

In questo studio, stiamo conducendo uno studio randomizzato in doppio cieco sul trattamento con risperidone per pazienti psicotici ricoverati in unità di degenza a causa di recidiva acuta. Prevediamo di reclutare 264 soggetti e testare i loro genotipi di polimorfismo CYP2D6, in base ai quali verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di titolazione lenta a bassa dose o a un gruppo di trattamento come al solito. Saranno valutati ogni cinque giorni per 15 giorni, e poi ai follow-up a 4 settimane e 6 settimane dall'ingresso nello studio.

Si spera che questo studio fornisca dati prospettici sul fatto che le informazioni farmacogenetiche come i genotipi del polimorfismo CYP450 2D6 possano avere un impatto clinico significativo sui pazienti con disturbi psicotici.