Prospektiv cytokrom P450 genotypning og kliniske resultater hos patienter med psykose

Nylige store kliniske forsøg har vist, at en betydelig del af patienter med psykotiske lidelser, såsom skizofreni og bipolar lidelse, stopper deres antipsykotiske medicin på grund af enten manglende effekt eller uacceptable bivirkninger, især ekstrapyramidale symptomer (EPS). I klinisk praksis er det i det væsentlige en trial and error-proces i at beslutte det bedste antipsykotiske lægemiddel at starte eller skifte til efter et mislykket forsøg, da der er få empiriske data til rådighed til at vejlede klinikere i lægemiddelvalg. Et lovende værktøj, som potentielt kan give værdifuld information til at hjælpe med at styre medicinhåndtering, er farmakogenetisk analyse af cytokrom P450-enzymer, der metaboliserer de fleste antipsykotika. CYP450 er en familie af leverenzymer, der er ansvarlige for metabolisering af mange lægemidler og toksiner. Gener, der koder for nogle af disse enzymer, har mange polymorfismer, hvoraf nogle producerer i det væsentlige ikke-funktionelle enzymer, der resulterer i dårlig metabolisme af lægemidler. For eksempel har CYP2D6 mere end 70 kendte mutationer. Dårlige metabolisatorer kan have en højere plasmakoncentration af et bestemt lægemiddel ved sædvanlige doser, hvilket kan føre til mere alvorlige bivirkninger og potentiel seponering af lægemidlet. På den anden side har hurtige metabolisatorer en tendens til at have en lavere lægemiddelkoncentration i kroppen og kan kræve en højere dosis end normalt for at opnå klinisk effekt.

Indtil for nylig har genotypebestemmelse af CYP450 polymorfismer været dyrt og tidskrævende, derfor klinisk umuligt. Den nylige FDA-godkendelse af et kommercielt tilgængeligt genotypeprodukt (Roche Diagnostics, AmpliChip) samt den større tilgængelighed af andre CYP450-genotypeplatforme gør det dog muligt hurtigt at opnå CYP450-genotyper til kliniske applikationer. AmpliChip tester polymorfismer af CYP450 2D6 og 2C19 og stratificerer genotype i grupper med dårlig metabolisering, omfattende/mellem metabolisering og ultrahurtig metabolisering.

Af særlig betydning i behandlingen af ​​psykotiske lidelser, såsom skizofreni og bipolar lidelse med psykotiske træk, er CYP2D6 kritisk i metabolismen af ​​risperidon, et af de mest udbredte atypiske antipsykotiske midler. Adskillige undersøgelser har vurderet CYP450-genotype hos patienter, der var i stand til at tolerere risperidon versus patienter, der ikke var i stand til det. CYP2D6-fænotypen med dårlig metabolisering viste sig at være forbundet med risperidon-bivirkninger og seponering af lægemidlet. Nylige beviser tyder på, at middelmetabolisatorer også har en tendens til at have højere frekvenser af bivirkninger, når de tager regelmæssige doser af risperidon.

En væsentlig begrænsning ved de tidligere undersøgelser er deres case-kontrol og retrospektive design. Til dato har ingen undersøgelse prospektivt undersøgt den kliniske nytte af CYP450 polymorfisme genotyping i psykose. Derfor vil vi gennemføre et prospektivt studie, hvor patienter med psykose gennemgår CYP450-genotypebestemmelse ved studiestart, og antipsykotisk lægemiddeldosering bestemmes af CYP2D6-genotype.

I denne undersøgelse gennemfører vi et randomiseret dobbeltblindt forsøg med risperidonbehandling til psykotiske patienter, der er indlagt på indlagte afdelinger på grund af akut tilbagefald. Vi forventer at rekruttere 264 forsøgspersoner og teste deres CYP2D6 polymorfi-genotyper, baseret på hvilke de vil blive tilfældigt tildelt til enten en lavdosis langsom titreringsgruppe eller en behandling som sædvanlig gruppe. De vil blive vurderet hver femte dag i 15 dage, og derefter ved opfølgninger 4 uger og 6 uger fra studiestart.

Det er håbet, at denne undersøgelse vil give prospektive data om, hvorvidt farmakogenetisk information såsom CYP450 2D6 polymorfi genotyper kan have en signifikant klinisk indvirkning på patienter med psykotiske lidelser.