Genotipificación prospectiva del citocromo P450 y resultados clínicos en pacientes con psicosis

Recientes ensayos clínicos a gran escala han demostrado que una proporción sustancial de pacientes con trastornos psicóticos, como esquizofrenia y trastorno bipolar, interrumpen sus medicamentos antipsicóticos debido a la falta de eficacia o a efectos secundarios intolerables, especialmente síntomas extrapiramidales (EPS). En la práctica clínica, es esencialmente un proceso de prueba y error para decidir cuál es el mejor fármaco antipsicótico para comenzar o cambiar después de un ensayo fallido, ya que hay pocos datos empíricos disponibles para guiar a los médicos en la selección de fármacos. Una herramienta prometedora, que potencialmente puede brindar información valiosa para ayudar a guiar el manejo de medicamentos, es el análisis farmacogenético de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan la mayoría de los antipsicóticos. CYP450 es una familia de enzimas hepáticas responsables de metabolizar muchos fármacos y toxinas. Los genes que codifican algunas de estas enzimas tienen muchos polimorfismos, algunos de los cuales producen enzimas esencialmente no funcionales que dan como resultado un metabolismo deficiente de los fármacos. Por ejemplo, CYP2D6 tiene más de 70 mutaciones conocidas. Los metabolizadores lentos pueden tener una concentración plasmática más alta de un fármaco en particular en las dosis habituales, lo que puede provocar efectos secundarios más graves y una posible suspensión del fármaco. Por otro lado, los metabolizadores rápidos tienden a tener una concentración de fármaco más baja en el cuerpo y pueden requerir una dosis más alta de lo habitual para lograr la eficacia clínica.

Hasta hace poco tiempo, la genotipificación de los polimorfismos de CYP450 ha sido costosa y lenta, por lo tanto, clínicamente inviable. Sin embargo, la reciente aprobación de la FDA de un producto de genotipado disponible comercialmente (Roche Diagnostics, AmpliChip), así como la mayor disponibilidad de otras plataformas de genotipado de CYP450, hace posible obtener rápidamente genotipos de CYP450 para aplicaciones clínicas. El AmpliChip prueba los polimorfismos de CYP450 2D6 y 2C19, y estratifica el genotipo en grupos de metabolizadores lentos, metabolizadores extensos/intermedios y metabolizadores ultrarrápidos.

De particular importancia en el tratamiento de trastornos psicóticos, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar con características psicóticas, CYP2D6 es fundamental en el metabolismo de la risperidona, uno de los agentes antipsicóticos atípicos más utilizados. Varios estudios han evaluado el genotipo CYP450 en pacientes que podían tolerar la risperidona frente a pacientes que no podían. Se demostró que el fenotipo de metabolizador lento CYP2D6 está asociado con los efectos secundarios de la risperidona y la interrupción del fármaco. La evidencia reciente sugiere que los metabolizadores intermedios también tienden a tener tasas más altas de efectos secundarios cuando toman dosis regulares de risperidona.

Una limitación importante de los estudios anteriores es su diseño de casos y controles y retrospectivo. Hasta la fecha, ningún estudio ha examinado prospectivamente la utilidad clínica del genotipado del polimorfismo CYP450 en la psicosis. Por lo tanto, llevaremos a cabo un estudio prospectivo en el que los pacientes con psicosis se someten al genotipo CYP450 al ingresar al estudio y la dosis del fármaco antipsicótico se determina según el genotipo CYP2D6.

En este estudio, estamos realizando un ensayo aleatorizado doble ciego del tratamiento con risperidona para pacientes psicóticos que ingresan en unidades de hospitalización debido a una recaída aguda. Anticipamos reclutar 264 sujetos y probar sus genotipos de polimorfismo CYP2D6, según los cuales se asignarán al azar a un grupo de titulación lenta de dosis baja o a un grupo de tratamiento habitual. Serán evaluados cada cinco días durante 15 días y luego en seguimientos a las 4 y 6 semanas desde el ingreso al estudio.

Se espera que este estudio proporcione datos prospectivos sobre si la información farmacogenética, como los genotipos del polimorfismo CYP450 2D6, puede tener un impacto clínico significativo en pacientes con trastornos psicóticos.