Prospektivní genotypizace cytochromu P450 a klinické výsledky u pacientů s psychózou

Nedávné rozsáhlé klinické studie prokázaly, že podstatná část pacientů s psychotickými poruchami, jako je schizofrenie a bipolární porucha, přerušila antipsychotické léky buď kvůli nedostatečné účinnosti, nebo kvůli netolerovatelným vedlejším účinkům, zejména extrapyramidovým symptomům (EPS). V klinické praxi je to v podstatě proces pokusu a omylu při rozhodování o nejlepším antipsychotickém léku, který začít nebo na něj přejít po neúspěšné zkoušce, protože je k dispozici málo empirických dat, která by klinickým pracovníkům pomohla při výběru léku. Jedním slibným nástrojem, který může potenciálně poskytnout cenné informace pro pomoc při řízení medikace, je farmakogenetická analýza enzymů cytochromu P450, které metabolizují většinu antipsychotik. CYP450 je rodina jaterních enzymů odpovědných za metabolizaci mnoha léků a toxinů. Geny kódující některé z těchto enzymů mají mnoho polymorfismů, z nichž některé produkují v podstatě nefunkční enzymy, které mají za následek špatný metabolismus léčiv. Například CYP2D6 má více než 70 známých mutací. Špatní metabolizátoři mohou mít vyšší plazmatickou koncentraci konkrétního léku při obvyklých dávkách, což může vést k závažnějším vedlejším účinkům a potenciálnímu vysazení léku. Na druhou stranu rychlí metabolizátoři mají tendenci mít nižší koncentraci léčiva v těle a mohou vyžadovat vyšší než obvyklou dávku k dosažení klinické účinnosti.

Až do nedávné doby bylo genotypování polymorfismů CYP450 drahé a časově náročné, a proto klinicky neproveditelné. Nedávné schválení komerčně dostupného genotypizačního produktu (Roche Diagnostics, AmpliChip) FDA a také větší dostupnost jiných platforem pro genotypování CYP450 však umožňuje rychle získat genotypy CYP450 pro klinické aplikace. AmpliChip testuje polymorfismy CYP450 2D6 a 2C19 a stratifikuje genotyp do skupin se slabým metabolizátorem, rychlým/středním metabolizátorem a ultrarychlým metabolizátorem.

Obzvláště důležitý při léčbě psychotických poruch, jako je schizofrenie a bipolární porucha s psychotickými rysy, má CYP2D6 zásadní význam v metabolismu risperidonu, jednoho z nejrozšířenějších atypických antipsychotických činidel. Několik studií hodnotilo genotyp CYP450 u pacientů, kteří byli schopni tolerovat risperidon oproti pacientům, kteří tolerovat nebyli. Ukázalo se, že fenotyp pomalého metabolizátoru CYP2D6 je spojen s vedlejšími účinky risperidonu a vysazením léku. Nedávné důkazy naznačují, že středně pokročilí metabolizátoři mají také tendenci mít vyšší výskyt vedlejších účinků při užívání pravidelných dávek risperidonu.

Hlavním omezením předchozích studií je jejich případová kontrola a retrospektivní design. Dosud žádná studie prospektivně nezkoumala klinickou užitečnost genotypizace polymorfismu CYP450 u psychóz. Proto provedeme prospektivní studii, ve které pacienti s psychózou podstoupí genotypizaci CYP450 při vstupu do studie a dávkování antipsychotik je určeno genotypem CYP2D6.

V této studii provádíme randomizovanou dvojitě zaslepenou studii léčby risperidonem u psychotických pacientů, kteří jsou přijati na lůžková oddělení kvůli akutnímu relapsu. Předpokládáme, že přijmeme 264 subjektů a otestujeme jejich genotypy CYP2D6 polymorfismu, na základě čehož budou náhodně přiřazeni buď do skupiny s nízkou dávkou pomalé titrace, nebo do skupiny s léčbou jako obvykle. Budou hodnoceni každých pět dní po dobu 15 dnů a poté při kontrolách po 4 týdnech a 6 týdnech od vstupu do studie.

Doufáme, že tato studie poskytne prospektivní data o tom, zda farmakogenetické informace, jako jsou genotypy polymorfismu CYP450 2D6, mohou mít významný klinický dopad na pacienty s psychotickými poruchami.