漸増用量でのエルトロンボパグの安全性と有効性

小児患者（特に若い年齢でエルトロンボパグの代謝が異なるように思われる）の予備データでは、中年および最年少のコホートでは、75 mg の用量でさえ反応を得るにはしばしば不十分であることがわかりました。

全体として、このデータは、ITP の高用量が血小板数の増加により効果的である可能性があること、および提案された用量と同じかそれ以上の用量で治療された正常なボランティア、腫瘍学患者および再生不良性貧血患者において毒性の明白な増加がないことの両方を示唆しています。この研究では。

添付文書のエルトロンボパグの最大用量（75mg）で「反応しない」ITP患者を対象とした、二重盲検無作為化プラセボ対照試験。非応答者は、エルトロンボパグを 1 日 75 mg を少なくとも 3 週間服用しているにもかかわらず、血小板数が 50,000 未満の患者です。

試験デザイン（前半）：8週間

被験者は、治療またはプラセボを受けるために2対1の比率で無作為に割り当てられます。 研究のすべての被験者は、75mgのエルトロンボパグを受け取り、その後、追加の25mgのエルトロンボパグまたは研究薬局によって調剤された一致するプラセボ錠剤のいずれかを受け取るように無作為化されます。 被験者と研究者は無作為に盲目にされます。 無作為化は、脾臓摘出の状態に従って層別化されます。 無作為化は、コンピューターで生成された無作為化表を使用して、インフォームド コンセント時に実行されます。 被験者と研究者は、この段階での割り当てと治療について盲検化されます。 エルトロンボパグは 8 週間、または血小板数が 100,000 を超えるまで投与されます。この時点で投薬は停止し、被験者はレスポンダーと見なされ、必要に応じて被験者はパート2（研究の長期治療部分）に入る資格があり、同意を与える被験者と治療する医師によって適切であると同意されます。 被験者が主要エンドポイント（> 50,000および> 20,000増加）を達成した用量は、応答の用量と見なされます。 患者が反応を示したとしても、血小板数が 100,000 未満のままであれば、上の図の用量漸増スキームが継続されます。

血小板数が 100,000 に達しない限り、研究の主要評価項目 (ベースラインよりも 50,000 以上および 20,000 以上) が満たされているにもかかわらず、用量漸増は継続されます。 このアプローチの理論的根拠は、被験者の臨床的に関連する反応を最大化し、分析用のデータを標準化することです。 血小板数が正常範囲内にある場合、被験者は治験薬を中止し、それによって血小板数の上昇に関連する安全上のリスクを最小限に抑えます。 血小板数が 100,000 を超えるまで被験者の用量漸増を続けることにより、用量の最大反応と相関が追跡され、持続反応と用量依存反応のより良い理解が可能になります。止血（すなわち、外科的処置）。 標準化されたプロトコルで登録された被験者で収集された8週間のデータは、被験者の安全性を維持しながら、投与量の一貫性と反応の明確さのバランスをとります。

登録は、小児科の被験者を含めることに関する懸念に対処するために階層化されます。 登録は 18 歳以上の成人被験者から開始され、提案された最大用量 150 mg への曝露で 8 週間積極的な治療を受けた少なくとも 3 人の成人患者からのレビューに利用できる安全性情報が得られるまで。 独立したデータ安全監視責任者 (DMSO) によるこの盲検化されていない安全性情報のレビュー後、12 ～ 18 歳の小児患者がプロトコルに登録できるようになります。

長期治療延長 (パート 2): (18 か月)

8 週間後、または血小板数が 100,000 を超えるために投薬が中止された後、研究薬局の支援を受けてデータフォームが完成したら、被験者の盲検は解除されます。

エルトロンボパグの高用量治療を受け、効果があった被験者には、定期的なモニタリングと継続的な用量調整により治療を継続する選択肢があります。

血小板数が 100,000 を超えていた被験者は、試験直後のモニタリング期間の連続モニタリングで血小板数が 100,000/uL (マイクロリットル) 未満に減少した後、被験者が一次応答基準を満たした用量でパート 2 に入ることができます。

応答しなかったプラセボ群に無作為に割り付けられた被験者は、研究で実薬に無作為に割り付けられたかのように、研究プロトコルに従って 8 週間にわたり、非盲検漸増用量のエルトロンボパグを受け取る機会があります。 このグループは、無作為化されたグループの応答率がこのグループで確認できるかどうかを確認するための「確認グループ」を提供します。

骨髄穿刺による追加のモニタリングと1年後の生検、および6か月と18か月の追加の眼科検査について同意が得られます。

この試験では、5% の有意水準 (両側) で 80% の統計的検出力があり、エルトロンボパグの増量投与を受けた被験者の割合の違いを検出し、一次応答 (2 連続の血小板数が 50,000 を超え、 > 20,000 試験のベースラインから 8 週間で、レスキュー治療の結果としてではなく、8 週間で用量を増やした場合) プラセボ群で一次反応のない被験者に、活性薬物に無作為に割り付けられた被験者の 50% が反応し、被験者の 5% が反応すると仮定するプラセボに無作為化すると、応答が得られます。 ただし、無益性と有効性をテストし、サンプルサイズを再推定するために、18人の被験者の後に中間分析が行われます。 無益性も有効性も満たされない場合、試験は登録を継続します。 中間分析で観察された治療効果に基づいて、サンプルサイズは最大 60 人の被験者に拡大することができます。

以下に詳述するように、個々の血小板反応に基づいて用量を変更し、最大用量を 150 mg にします。