Sicurezza ed efficacia di Eltrombopag a dosi aumentate

Dati preliminari nei pazienti pediatrici (che sembrano metabolizzare eltrombopag in modo diverso soprattutto in età più giovane) rilevano che nella coorte di età media e bassa, anche dosi di 75 mg erano spesso insufficienti per ottenere una risposta.

Complessivamente, questi dati suggeriscono sia che una dose più elevata nella PTI può essere più efficace nell'aumentare la conta piastrinica sia che non vi è un aumento evidente della tossicità nei volontari normali, nei pazienti oncologici e nei pazienti con anemia aplastica trattati con dosi elevate o superiori a quelle proposte in questo studio.

Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in soggetti con ITP che sono "non responsivi" alla dose massima del foglietto illustrativo (75 mg) di eltrombopag; i non-responder sono quelli con conta piastrinica < 50.000 nonostante l'assunzione di 75 mg/die di eltrombopag per almeno 3 settimane.

Progettazione dello studio (prima parte): 8 settimane

I soggetti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto di due a uno per ricevere il trattamento o il placebo. Tutti i soggetti nello studio riceveranno 75 mg di eltrombopag e quindi saranno randomizzati per ricevere altri 25 mg di eltrombopag o una compressa placebo corrispondente dispensata dalla farmacia di ricerca. I soggetti e gli investigatori saranno accecati dalla randomizzazione. La randomizzazione sarà stratificata in base allo stato della splenectomia. La randomizzazione verrà eseguita al momento del consenso informato con una tabella di randomizzazione generata dal computer. I soggetti e gli investigatori saranno ciechi all'assegnazione e al trattamento in questa fase. Eltrombopag verrà somministrato per 8 settimane o fino a quando la conta piastrinica non supera le 100.000; a questo punto la somministrazione si interromperà, il soggetto sarà considerato un risponditore e il soggetto sarà idoneo a entrare nella Parte 2 (la parte del trattamento a lungo termine dello studio) se lo desidera e concordato come appropriato dal soggetto che dà il consenso e dal medico curante. La dose alla quale il soggetto ha raggiunto l'endpoint primario (> 50.000 e aumento di > 20.000) sarà considerata la dose di risposta. Anche se un paziente ottiene una risposta, se la conta piastrinica rimane < 100.000, lo schema di aumento della dose nella figura sopra continuerà.

L'escalation della dose continuerà, nonostante la soddisfazione dell'endpoint primario dello studio (> 50.000 e > 20.000 sopra il basale), a meno che la conta piastrinica non raggiunga 100.000. La logica di questo approccio è massimizzare le risposte clinicamente rilevanti per i soggetti e standardizzare i dati per l'analisi. I soggetti interromperanno il trattamento in studio se il conteggio delle piastrine rientra nell'intervallo normale, riducendo così al minimo qualsiasi rischio per la sicurezza associato a un elevato numero di piastrine. Continuando a aumentare la dose nei soggetti fino a quando la conta piastrinica non è > 100.000, la risposta massima e la correlazione della dose verranno monitorate consentendo una migliore comprensione della risposta sostenuta e della risposta dose-dipendente, che può essere applicata al futuro dosaggio in considerazione per periodi di breve termine emostasi (cioè procedure chirurgiche). Le 8 settimane di dati raccolti nei soggetti arruolati sul protocollo standardizzato avranno l'equilibrio tra coerenza del dosaggio e inequivocabilità della risposta pur mantenendo la sicurezza del soggetto.

L'arruolamento sarà stratificato per affrontare le preoccupazioni riguardanti l'inclusione di soggetti pediatrici. L'arruolamento inizierà con soggetti adulti di età ≥ 18 anni, fino a quando non saranno disponibili informazioni sulla sicurezza per la revisione da almeno tre pazienti adulti che hanno ricevuto una terapia attiva per 8 settimane con esposizione alla dose massima proposta di 150 mg. Dopo la revisione di queste informazioni sulla sicurezza non in cieco da parte del responsabile indipendente del monitoraggio della sicurezza dei dati (DMSO), consentiremo ai pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 18 anni di iscriversi al protocollo.

Estensione del trattamento a lungo termine (Parte 2): (18 mesi)

Dopo 8 settimane o una volta interrotta la somministrazione perché la conta piastrinica è> 100.000, il soggetto sarà aperto, una volta che i moduli dati saranno stati completati con l'assistenza della farmacia di ricerca.

I soggetti che hanno ricevuto e hanno risposto al trattamento con una dose più elevata di eltrombopag avranno la possibilità di continuare la terapia con monitoraggio periodico e aggiustamento della dose in corso.

Il soggetto che aveva una conta piastrinica > 100.000 può entrare nella Parte 2 alla dose alla quale il soggetto ha soddisfatto i criteri di risposta primaria dopo che la conta piastrinica è scesa a < 100.000/uL (microlitri) durante il monitoraggio seriale nell'immediato periodo di monitoraggio successivo allo studio.

I soggetti randomizzati al gruppo placebo che non hanno risposto avranno l'opportunità di ricevere eltrombopag a dose aumentata in aperto nell'arco di 8 settimane seguendo il protocollo dello studio come se fossero stati randomizzati al farmaco attivo nello studio. Questo gruppo fornirà il "gruppo di conferma" per vedere se il tasso di risposta nel gruppo randomizzato può essere confermato in questo gruppo.

Sarà ottenuto il consenso per un monitoraggio aggiuntivo con aspirato di midollo osseo e biopsia a 1 anno e ulteriori esami oftalmologici a 6 mesi e 18 mesi.

Lo studio avrà una potenza statistica dell'80% al livello di significatività del 5% (a due code) per rilevare una differenza nella proporzione di soggetti che ricevono una dose aumentata di eltrombopag con una risposta primaria (2 conte piastriniche consecutive > 50.000 e un aumento di > 20.000 dal basale dello studio con nella finestra della dose aumentata di 8 settimane non come risultato di un trattamento di salvataggio) a soggetti senza una risposta primaria nel gruppo placebo assumendo che il 50% dei soggetti randomizzati al farmaco attivo avrà una risposta e il 5% dei soggetti randomizzato al placebo avrebbe una risposta. Tuttavia, dopo 18 soggetti sarebbe stata eseguita un'analisi ad interim per verificarne l'inutilità e l'efficacia e anche per stimare nuovamente la dimensione del campione. Se né l'inutilità né l'efficacia sono soddisfatte, il processo continuerebbe ad arruolarsi. Sulla base dell'effetto del trattamento osservato durante l'analisi ad interim, la dimensione del campione potrebbe espandersi fino a un massimo di 60 soggetti.

La modifica della dose verrà effettuata sulla base della risposta piastrinica individuale come descritto di seguito fino a una dose massima di 150 mg.