Sikkerhed og effektivitet af Eltrombopag ved eskalerede doser

Foreløbige data fra pædiatriske patienter (som synes at metabolisere eltrombopag forskelligt, især i yngre aldre) viser, at selv doser på 75 mg ofte var utilstrækkelige til at opnå respons i den mellemste og laveste aldersgruppe.

Alt i alt tyder disse data på både, at en højere dosis i ITP kan være mere effektiv til at øge trombocyttallet, og at der ikke er nogen åbenlys stigning i toksicitet hos normale frivillige, onkologiske patienter og patienter med aplastisk anæmi behandlet med doser så høje eller højere end de foreslåede. i dette studie.

Dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med forsøgspersoner med ITP, som er 'non-responders' ved den maksimale indlægsseddeldosis (75 mg) af eltrombopag; non-responders er dem med blodpladetal < 50.000 på trods af at de har taget 75 mg/dag eltrombopag i mindst 3 uger.

Studiedesign (første del): 8 uger

Forsøgspersoner vil blive tilfældigt fordelt i forholdet 2 til 1 til at modtage behandling eller placebo. Alle forsøgspersoner i undersøgelsen vil modtage 75 mg eltrombopag og derefter randomiseres til at modtage enten yderligere 25 mg eltrombopag eller matchende placebotablet udleveret af forskningsapoteket. Forsøgspersoner og efterforskere vil blive blindet for randomisering. Randomisering vil blive stratificeret i henhold til splenektomistatus. Randomisering vil blive udført på tidspunktet for informeret samtykke med en computergenereret randomiseringstabel. Forsøgspersoner og efterforskere vil blive blindet for tildeling og behandling i denne fase. Eltrombopag vil blive administreret i 8 uger eller indtil trombocyttallet overstiger 100.000; på dette tidspunkt stopper doseringen, forsøgspersonen vil blive betragtet som en responder, og forsøgspersonen vil være berettiget til at deltage i del 2 (den langtidsbehandlingsdel af undersøgelsen), hvis det ønskes og accepteres at være passende af den forsøgsperson, der giver samtykke, og den behandlende læge. Den dosis, ved hvilken forsøgspersonen opnåede det primære endepunkt (> 50.000 og stigning med > 20.000), vil blive betragtet som dosis af respons. Selvom en patient opnår et respons, hvis trombocyttallet forbliver < 100.000, så vil dosiseskaleringsskemaet i figuren ovenfor fortsætte.

Dosiseskalering vil fortsætte på trods af tilfredsstillelse af undersøgelsens primære endepunkt (> 50.000 og > 20.000 over baseline), medmindre trombocyttallet når 100.000. Begrundelsen for denne tilgang er at maksimere klinisk relevante svar for forsøgspersonerne og standardisere data til analyse. Forsøgspersoner vil stoppe undersøgelsesmedicinen, hvis trombocyttallet er inden for det normale område, og derved minimere enhver sikkerhedsrisiko forbundet med forhøjet trombocyttal. Ved at fortsætte med at dosere forsøgspersoner, indtil trombocyttallet er > 100.000, vil det maksimale respons og korrelation af dosis blive sporet, hvilket muliggør en bedre forståelse af vedvarende respons og dosisafhængig respons, som kan anvendes til fremtidig overvejelse af dosering i perioder med kort sigt hæmostase (dvs. kirurgiske procedurer). De 8 ugers data, der er indsamlet hos tilmeldte forsøgspersoner i henhold til den standardiserede protokol, vil have balancen mellem doseringskonsistens og utvetydig respons, samtidig med at forsøgspersonens sikkerhed bevares.

Tilmeldingen vil blive stratificeret for at imødekomme bekymringer vedrørende inklusion af pædiatriske emner. Tilmelding vil begynde med voksne forsøgspersoner ≥ 18 år, indtil der er tilgængelig sikkerhedsinformation til gennemgang fra mindst tre voksne patienter, som modtog aktiv behandling i 8 uger med eksponering for den maksimale foreslåede dosis på 150 mg. Efter gennemgang af denne ublindede sikkerhedsinformation af uafhængig datasikkerhedsovervågningsansvarlig (DMSO) vil vi tillade pædiatriske patienter i alderen 12-18 år at tilmelde sig protokollen.

Langtidsbehandlingsforlængelse (del 2): ​​(18 måneder)

Efter 8 uger eller når doseringen er stoppet, fordi trombocyttallet er > 100.000, vil forsøgspersonen blive afblindet, når dataformularerne er udfyldt med bistand fra forskningsapoteket.

Forsøgspersoner, der modtog og reagerede på eltrombopag-behandling med højere dosis, vil have mulighed for at fortsætte behandlingen med periodisk monitorering og løbende dosisjustering.

Forsøgsperson, der havde et trombocyttal > 100.000, kan gå ind i del 2 i den dosis, hvor forsøgspersonen opfyldte primære responskriterier, efter at trombocyttallet faldt til < 100.000/uL (mikroliter) ved seriel monitorering i den umiddelbare monitoreringsperiode efter undersøgelsen.

Forsøgspersoner randomiseret til placebogruppen, som ikke reagerede, vil have mulighed for at modtage åben eskaleret dosis eltrombopag over 8 uger efter undersøgelsesprotokollen, som om de var blevet randomiseret til aktivt lægemiddel i undersøgelsen. Denne gruppe vil give den "bekræftende gruppe" for at se, om responsraten i den randomiserede gruppe kan bekræftes i denne gruppe.

Der vil blive indhentet samtykke til yderligere overvågning med knoglemarvsaspirat og biopsi efter 1 år og yderligere oftalmologiske undersøgelser efter 6 måneder og 18 måneder.

Forsøget vil have en 80 % statistisk styrke på 5 % signifikansniveau (tosidet) for at påvise en forskel i andelen af ​​forsøgspersoner, der får øget dosis eltrombopag med et primært respons (2 på hinanden følgende trombocyttal på > 50.000 og en stigning på > 20.000 fra studiets baseline med i 8 ugers øget dosisvindue ikke som følge af redningsbehandling ) til forsøgspersoner uden primært respons i placebogruppen, idet det antages, at 50 % af forsøgspersonerne randomiseret til aktivt lægemiddel vil have et respons og 5 % af forsøgspersonerne randomiseret til placebo ville have et svar. En foreløbig analyse ville dog blive udført efter 18 forsøgspersoner for at teste for nytteløshed og effektivitet og også for at revurdere prøvestørrelsen. Hvis hverken nytteløshed eller effektivitet er opfyldt, vil forsøget fortsætte med at tilmelde sig. Baseret på den observerede behandlingseffekt ved interimanalysen ville prøvestørrelsen få lov til at udvide sig til op til 60 forsøgspersoner.

Dosisændring vil blive foretaget på basis af individuel trombocytrespons som beskrevet nedenfor til en maksimal dosis på 150 mg.