Segurança e Eficácia do Eltrombopag em Doses Escaladas

Dados preliminares em pacientes pediátricos (que parecem metabolizar o eltrombopag de forma diferente, especialmente em idades mais jovens) mostram que na coorte de idade média e baixa, mesmo doses de 75 mg foram muitas vezes insuficientes para obter uma resposta.

Em conjunto, esses dados sugerem que uma dose mais alta na PTI pode ser mais eficaz em aumentar a contagem de plaquetas e que não há aumento evidente da toxicidade em voluntários normais, pacientes oncológicos e pacientes com anemia aplástica tratados com doses tão altas ou superiores às propostas neste estudo.

Ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em indivíduos com PTI que não respondem à dose máxima da bula (75 mg) de eltrombopag; não respondedores são aqueles com contagem de plaquetas < 50.000 apesar de tomar 75 mg/dia de eltrombopag por pelo menos 3 semanas.

Projeto de estudo (primeira parte): 8 semanas

Os indivíduos serão alocados aleatoriamente em uma proporção de dois para um para receber tratamento ou placebo. Todos os indivíduos do estudo receberão 75 mg de eltrombopag e, em seguida, serão randomizados para receber 25 mg adicionais de eltrombopag ou um comprimido de placebo correspondente dispensado pela farmácia de pesquisa. Indivíduos e investigadores serão cegos para randomização. A randomização será estratificada de acordo com o status da esplenectomia. A randomização será realizada no momento do consentimento informado com uma tabela de randomização gerada por computador. Indivíduos e investigadores serão cegos para atribuição e tratamento nesta fase. Eltrombopag será administrado por 8 semanas ou até que a contagem de plaquetas exceda 100.000; neste ponto, a dosagem será interrompida, o sujeito será considerado um respondedor e o sujeito será elegível para entrar na Parte 2 (a parte do tratamento de longo prazo do estudo) se desejado e acordado como apropriado pelo sujeito dando consentimento e pelo médico assistente. A dose na qual o indivíduo atingiu o endpoint primário (> 50.000 e aumento de > 20.000) será considerada a dose de resposta. Mesmo que um paciente atinja uma resposta, se a contagem de plaquetas permanecer < 100.000, o esquema de escalonamento de dose na figura acima continuará.

O escalonamento da dose continuará, apesar da satisfação do endpoint primário do estudo (> 50.000 e > 20.000 acima da linha de base), a menos que a contagem de plaquetas atinja 100.000. A justificativa para essa abordagem é maximizar as respostas clinicamente relevantes para os indivíduos e padronizar os dados para análise. Os participantes interromperão a medicação do estudo se a contagem de plaquetas estiver dentro da faixa normal, minimizando assim qualquer risco de segurança associado à contagem elevada de plaquetas. Ao continuar a aumentar a dose dos indivíduos até que a contagem de plaquetas seja > 100.000, a resposta máxima e a correlação da dose serão rastreadas, permitindo uma melhor compreensão da resposta sustentada e da resposta dependente da dose, que pode ser aplicada à dosagem de consideração futura para períodos de curto prazo hemostasia (ou seja, procedimentos cirúrgicos). As 8 semanas de dados coletados em indivíduos inscritos no protocolo padronizado terão o equilíbrio de consistência de dosagem e inequívoco de resposta, mantendo a segurança do indivíduo.

A inscrição será estratificada para atender às preocupações relacionadas à inclusão de assuntos pediátricos. A inscrição começará com indivíduos adultos ≥ 18 anos de idade, até que haja informações de segurança disponíveis para revisão de pelo menos três pacientes adultos que receberam terapia ativa por 8 semanas com exposição à dose máxima proposta de 150 mg. Após a revisão dessas informações de segurança não cegas por um oficial independente de monitoramento de segurança de dados (DMSO), permitiremos que pacientes pediátricos de 12 a 18 anos de idade se inscrevam no protocolo.

Extensão do Tratamento de Longo Prazo (Parte 2): (18 meses)

Após 8 semanas ou assim que a dosagem for interrompida porque a contagem de plaquetas é > 100.000, o sujeito será desvendado, assim que os formulários de dados forem preenchidos com a assistência da farmácia de pesquisa.

Os indivíduos que receberam e responderam ao tratamento com doses mais altas de eltrombopag terão a opção de continuar a terapia com monitoramento periódico e ajuste contínuo da dose.

O sujeito que teve uma contagem de plaquetas > 100.000 pode entrar na Parte 2 na dose em que o sujeito atendeu aos critérios de resposta primária após a contagem de plaquetas diminuir para < 100.000/uL (microlitros) no monitoramento serial no período de monitoramento pós-estudo imediato.

Os indivíduos randomizados para o grupo placebo que não responderam terão a oportunidade de receber eltrombopag em dose escalonada aberta durante 8 semanas após o protocolo do estudo, como se tivessem sido randomizados para o medicamento ativo no estudo. Este grupo fornecerá o "grupo de confirmação" para ver se a taxa de resposta no grupo randomizado pode ser confirmada neste grupo.

O consentimento será obtido para monitoramento adicional com aspirado e biópsia de medula óssea em 1 ano e exames oftalmológicos adicionais em 6 meses e 18 meses.

O estudo terá um poder estatístico de 80% no nível de significância de 5% (bilateral) para detectar uma diferença na proporção de indivíduos que recebem dose aumentada de eltrombopag com uma resposta primária (2 contagens consecutivas de plaquetas > 50.000 e um aumento de > 20.000 da linha de base do estudo com aumento da janela de dose de 8 semanas não como resultado do tratamento de resgate) para indivíduos sem uma resposta primária no grupo placebo assumindo que 50% dos indivíduos randomizados para o medicamento ativo terão uma resposta e 5% dos indivíduos randomizados para placebo teriam uma resposta. No entanto, uma análise intermediária seria realizada após 18 indivíduos para testar a futilidade e eficácia e também para reestimar o tamanho da amostra. Se nem a futilidade nem a eficácia forem atendidas, o estudo continuará a ser inscrito. Com base no efeito do tratamento observado na análise intermediária, o tamanho da amostra poderia ser expandido para até 60 indivíduos.

A modificação da dose será feita com base na resposta individual das plaquetas, conforme detalhado abaixo, para uma dose máxima de 150 mg.