Bezpečnost a účinnost Eltrombopagu ve zvýšených dávkách

Předběžné údaje u pediatrických pacientů (kteří zřejmě metabolizují eltrombopag odlišně zejména v mladším věku) ukazují, že ve střední a nejnižší věkové kohortě byly i dávky 75 mg často nedostatečné k dosažení odpovědi.

Celkově tato data naznačují, že vyšší dávka u ITP může být účinnější při zvyšování počtu krevních destiček a že nedochází k žádnému zjevnému zvýšení toxicity u normálních dobrovolníků, onkologických pacientů a pacientů s aplastickou anémií léčených tak vysokými nebo vyššími dávkami, než jsou navrhované V této studii.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u subjektů s ITP, kteří „nereagují“ na maximální dávku (75 mg) eltrombopagu v příbalovém letáku; nereagující jsou ti, kteří mají počet krevních destiček < 50 000, přestože užívali eltrombopag v dávce 75 mg/den po dobu nejméně 3 týdnů.

Design studia (první část): 8 týdnů

Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru dva ku jedné, aby dostali léčbu nebo placebo. Všechny subjekty ve studii dostanou 75 mg eltrombopagu a poté budou randomizovány tak, aby dostaly dalších 25 mg eltrombopagu nebo odpovídající placebo tabletu vydávanou výzkumnou lékárnou. Subjekty a vyšetřovatelé budou zaslepeni vůči randomizaci. Randomizace bude stratifikována podle stavu splenektomie. Randomizace bude provedena v době informovaného souhlasu pomocí počítačem generované randomizační tabulky. Subjekty a vyšetřovatelé budou v této fázi zaslepeni vůči přiřazení a léčbě. Eltrombopag bude podáván po dobu 8 týdnů nebo dokud počet krevních destiček nepřekročí 100 000; v tomto okamžiku se dávkování zastaví, subjekt bude považován za respondéra a subjekt bude způsobilý pro vstup do části 2 (dlouhodobá léčebná část studie), pokud je to žádoucí a odsouhlasené jako vhodné subjektem poskytujícím souhlas a ošetřujícím lékařem. Dávka, při které subjekt dosáhl primárního cíle (> 50 000 a zvýšení o > 20 000), bude považována za dávku odpovědi. I když pacient dosáhne odpovědi, pokud počet krevních destiček zůstane < 100 000, bude schéma eskalace dávky na obrázku výše pokračovat.

Eskalace dávky bude pokračovat i přes uspokojení primárního koncového bodu studie (> 50 000 a > 20 000 nad výchozí hodnotou), pokud počet krevních destiček nedosáhne 100 000. Důvodem pro tento přístup je maximalizace klinicky relevantních reakcí pro subjekty a standardizace dat pro analýzu. Subjekty ukončí studijní medikaci, pokud je počet krevních destiček v normálním rozmezí, čímž se minimalizuje jakékoli bezpečnostní riziko spojené se zvýšeným počtem krevních destiček. Pokračováním ve zvyšování dávek u subjektů, dokud počet krevních destiček nebude > 100 000, bude sledována maximální odpověď a korelace dávky, což umožní lépe pochopit trvalou odpověď a odpověď závislou na dávce, kterou lze aplikovat na budoucí zvažovanou dávku pro období krátkodobého hemostáza (tj. chirurgické zákroky). 8 týdnů údajů shromážděných u zapsaných subjektů podle standardizovaného protokolu bude mít rovnováhu konzistence dávkování a jednoznačnosti odpovědi při zachování bezpečnosti subjektu.

Zápis bude stratifikován tak, aby řešil obavy týkající se zahrnutí pediatrických subjektů. Zařazování bude zahájeno u dospělých subjektů ve věku ≥ 18 let, dokud nebudou k dispozici bezpečnostní informace pro přezkoumání od alespoň tří dospělých pacientů, kteří dostávali aktivní terapii po dobu 8 týdnů s expozicí maximální navrhované dávce 150 mg. Po přezkoumání těchto nezaslepených bezpečnostních informací nezávislým úředníkem pro monitorování bezpečnosti dat (DMSO) umožníme pediatrickým pacientům ve věku 12-18 let zapsat se do protokolu.

Prodloužení dlouhodobé léčby (část 2): (18 měsíců)

Po 8 týdnech nebo jakmile je dávkování zastaveno, protože počet krevních destiček je > 100 000, bude subjekt odslepen, jakmile budou formuláře s údaji s pomocí výzkumné lékárny kompletní.

Jedinci, kteří dostávali léčbu vyššími dávkami eltrombopagu a reagovali na ni, budou mít možnost pokračovat v léčbě s pravidelným sledováním a průběžnou úpravou dávky.

Subjekt, který měl počet krevních destiček > 100 000, může vstoupit do části 2 v dávce, při které subjekt splnil kritéria primární odpovědi poté, co počet krevních destiček klesne na < 100 000/ul (mikrolitry) při sériovém monitorování v období sledování bezprostředně po studii.

Subjekty randomizované do skupiny s placebem, které nereagovaly, budou mít příležitost dostávat otevřenou eskalovanou dávku eltrombopagu po dobu 8 týdnů po protokolu studie, jako by byli ve studii randomizováni k aktivnímu léku. Tato skupina poskytne „potvrzující skupinu“, aby se zjistilo, zda lze v této skupině potvrdit míru odpovědi v randomizované skupině.

Souhlas bude získán pro další sledování s aspirátem kostní dřeně a biopsií za 1 rok a s dalšími oftalmologickými vyšetřeními za 6 měsíců a 18 měsíců.

Studie bude mít 80% statistickou sílu na 5% hladině významnosti (dvoustranné) k detekci rozdílu v podílu subjektů dostávajících zvýšenou dávku eltrombopagu s primární odpovědí (2 po sobě jdoucí počty krevních destiček > 50 000 a zvýšení o > 20 000 od výchozí hodnoty studie se zvýšeným dávkovým oknem během 8 týdnů, nikoli jako výsledek záchranné léčby) subjektům bez primární odpovědi ve skupině s placebem za předpokladu, že 50 % subjektů randomizovaných na aktivní lék bude mít odpověď a 5 % subjektů randomizovaní na placebo by měli odpověď. Po 18 subjektech by však byla provedena prozatímní analýza, aby se otestovala marnost a účinnost a také se znovu odhadla velikost vzorku. Pokud nebude splněna ani zbytečnost nebo účinnost, pokus bude pokračovat v zápisu. Na základě pozorovaného účinku léčby při předběžné analýze by se velikost vzorku mohla rozšířit až na 60 subjektů.

Úprava dávky bude provedena na základě individuální odpovědi krevních destiček, jak je podrobně popsáno níže, do maximální dávky 150 mg.