증가된 복용량에서 Eltrombopag의 안전성 및 효능

소아 환자(특히 어린 나이에 eltrombopag를 다르게 대사하는 것으로 보임)의 예비 데이터에 따르면 중년 및 최하위 연령 집단에서는 75mg의 용량으로도 종종 반응을 얻기에 불충분한 것으로 나타났습니다.

전체적으로, 이 데이터는 ITP의 고용량이 혈소판 수를 증가시키는 데 더 효과적일 수 있고 정상 지원자, 종양학 환자 및 제안된 것보다 고용량 이상으로 치료받은 재생불량성 빈혈 환자에서 명백한 독성 증가가 없음을 시사합니다. 본 연구에서는.

eltrombopag의 최대 패키지 삽입 용량(75mg)에서 '비반응자'인 ITP 대상자에 대한 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험; 비반응자는 엘트롬보팍 75mg/일을 최소 3주 동안 복용했음에도 불구하고 혈소판 수치가 50,000 미만인 사람들입니다.

연구 설계(첫 부분): 8주

피험자는 치료 또는 위약을 받기 위해 2:1 비율로 무작위로 배정됩니다. 연구의 모든 피험자는 엘트롬보팍 75mg을 투여받은 후 추가로 25mg의 엘트롬보팍을 투여 받거나 연구 약국에서 제공하는 일치하는 위약 정제를 투여받도록 무작위 배정됩니다. 피험자와 조사자는 무작위화에 대해 눈이 멀게 됩니다. 무작위화는 비장절제술 상태에 따라 계층화될 것이다. 무작위화는 정보에 입각한 동의 시 컴퓨터 생성 무작위화 표로 수행됩니다. 피험자와 조사자는 이 단계에서 할당 및 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다. Eltrombopag는 8주 동안 또는 혈소판 수가 100,000을 초과할 때까지 투여됩니다. 이 시점에서 투약이 중단되고, 피험자는 반응자로 간주되며, 피험자가 동의하고 치료 의사가 원하고 적합하다고 동의한 경우 피험자는 파트 2(연구의 장기 치료 부분)에 들어갈 자격이 있습니다. 피험자가 1차 종점(> 50,000 및 > 20,000 증가)을 달성한 용량이 반응 용량으로 간주됩니다. 환자가 반응을 달성하더라도 혈소판 수가 100,000 미만이면 위 그림의 용량 증량 스키마가 계속됩니다.

혈소판 수가 100,000에 도달하지 않는 한 연구의 1차 종점(기준선 초과 > 50,000 및 > 20,000)의 만족에도 불구하고 용량 증량은 계속될 것입니다. 이 접근법의 이론적 근거는 피험자에 대한 임상적으로 관련된 반응을 최대화하고 분석을 위해 데이터를 표준화하는 것입니다. 피험자는 혈소판 수가 정상 범위 내에 있으면 연구 약물을 중단하여 혈소판 수 증가와 관련된 안전 위험을 최소화합니다. 혈소판 수가 > 100,000이 될 때까지 대상체의 용량을 계속 증량함으로써 용량의 최대 반응 및 상관관계를 추적하여 지속적인 반응 및 용량 의존적 반응을 더 잘 이해할 수 있으며, 이는 단기적인 기간 동안 향후 고려 용량에 적용할 수 있습니다. 지혈(즉, 수술 절차). 표준화된 프로토콜에 등록된 피험자에서 수집된 8주간의 데이터는 피험자의 안전성을 유지하면서 복용량의 일관성과 반응의 명확성의 균형을 유지합니다.

등록은 소아 과목의 포함에 관한 우려를 해결하기 위해 계층화됩니다. 최대 제안 용량인 150mg에 노출된 상태에서 8주 동안 활성 요법을 받은 최소 3명의 성인 환자로부터 검토할 수 있는 안전성 정보가 있을 때까지 18세 이상의 성인 피험자로 등록이 시작됩니다. 독립적인 데이터 안전 모니터링 책임자(DMSO)가 맹검되지 않은 안전 정보를 검토한 후 12~18세의 소아 환자가 프로토콜에 등록할 수 있도록 허용할 것입니다.

장기 치료 연장(파트 2): (18개월)

8주 후 또는 혈소판 수가 > 100,000이기 때문에 투여가 중단되면 연구 약국의 도움으로 데이터 양식이 완료되면 피험자의 맹검이 해제됩니다.

엘트롬보팍 고용량 치료를 받고 이에 반응한 피험자는 주기적인 모니터링과 지속적인 용량 조절로 치료를 계속할 수 있는 선택권을 갖게 됩니다.

혈소판 수가 > 100,000인 피험자는 연구 직후 모니터링 기간에 연속 모니터링에서 혈소판 수가 < 100,000/uL(마이크로리터)로 감소한 후 피험자가 1차 반응 기준을 충족하는 용량으로 파트 2에 들어갈 수 있습니다.

반응하지 않은 위약군에 무작위 배정된 피험자는 마치 연구에서 활성 약물에 무작위 배정된 것처럼 연구 프로토콜에 따라 8주에 걸쳐 오픈 라벨 증량 엘트롬보팍을 받을 기회를 갖게 됩니다. 이 그룹은 무작위 그룹의 응답률을 이 그룹에서 확인할 수 있는지 확인하기 위해 "확인 그룹"을 제공합니다.

1년에 골수 흡인 및 생검을 통한 추가 모니터링과 6개월 및 18개월에 추가 안과 검사에 대한 동의를 얻을 것입니다.

이 시험은 5% 유의 수준(양측)에서 80%의 통계적 검정력을 가지므로 일차 반응(2회 연속 혈소판 수 > 50,000 및 > 20,000 활성 약물에 무작위화된 대상자의 50%가 반응을 가질 것이라고 가정하고 위약 그룹에서 1차 반응이 없는 대상자에 대한 구조 치료의 결과가 아닌 8주 증가된 용량 창에서 > 20,000 위약에 무작위로 배정하면 반응이 있을 것입니다. 그러나 무익성과 효능을 테스트하고 샘플 크기를 재평가하기 위해 18명의 피험자 후에 중간 분석을 수행합니다. 무용성이나 효능이 모두 충족되지 않으면 임상시험은 계속해서 등록됩니다. 중간 분석에서 관찰된 치료 효과를 기반으로 샘플 크기는 최대 60명의 피험자까지 확장될 수 있습니다.

용량 수정은 아래에 설명된 대로 개별 혈소판 반응을 기준으로 최대 용량 150mg으로 조정됩니다.