Bezpieczeństwo i skuteczność eltrombopagu w zwiększanych dawkach

Wstępne dane dotyczące pacjentów pediatrycznych (którzy wydają się inaczej metabolizować eltrombopag, zwłaszcza w młodszym wieku) wykazały, że w kohorcie w średnim i najniższym wieku nawet dawki 75 mg były często niewystarczające do uzyskania odpowiedzi.

W sumie dane te sugerują zarówno, że wyższa dawka w ITP może być bardziej skuteczna w zwiększaniu liczby płytek krwi, jak i że nie ma jawnego wzrostu toksyczności u zdrowych ochotników, pacjentów onkologicznych i pacjentów z niedokrwistością aplastyczną leczonych dawkami tak dużymi lub wyższymi niż proponowane W tym badaniu.

Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którzy „nie reagują” na maksymalną dawkę eltrombopagu w ulotce dołączonej do opakowania (75 mg); osoby niereagujące to osoby z liczbą płytek krwi < 50 000 pomimo przyjmowania 75 mg eltrombopagu na dobę przez co najmniej 3 tygodnie.

Projekt badania (część pierwsza): 8 tygodni

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku dwa do jednego, aby otrzymać leczenie lub placebo. Wszyscy uczestnicy badania otrzymają 75 mg eltrombopagu, a następnie zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dodatkowe 25 mg eltrombopagu lub odpowiednią tabletkę placebo wydawaną przez badaną aptekę. Badani i badacze będą ślepi na randomizację. Randomizacja zostanie podzielona na straty zgodnie ze statusem splenektomii. Randomizacja zostanie przeprowadzona w momencie wyrażenia świadomej zgody z wygenerowaną komputerowo tabelą randomizacji. W tej fazie badani i badacze nie będą świadomi przypisania i leczenia. Eltrombopag będzie podawany przez 8 tygodni lub do momentu, gdy liczba płytek krwi przekroczy 100 000; w tym momencie dawkowanie zostanie zatrzymane, osobnik zostanie uznany za reagującego i uczestnik będzie kwalifikował się do udziału w Części 2 (część badania dotycząca leczenia długoterminowego), jeśli jest to pożądane i uzgodnione jako odpowiednie przez podmiot wyrażający zgodę i lekarza prowadzącego. Dawka, przy której pacjent osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy (> 50 000 i wzrost o > 20 000), będzie uważana za dawkę odpowiedzi. Nawet jeśli pacjent uzyska odpowiedź, jeśli liczba płytek krwi pozostanie < 100 000, schemat zwiększania dawki przedstawiony na powyższym rysunku będzie kontynuowany.

Zwiększanie dawki będzie kontynuowane, pomimo spełnienia pierwszorzędowego punktu końcowego badania (> 50 000 i > 20 000 powyżej wartości początkowej), chyba że liczba płytek krwi osiągnie 100 000. Uzasadnieniem takiego podejścia jest maksymalizacja klinicznie istotnych odpowiedzi dla pacjentów i standaryzacja danych do analizy. Pacjenci przestaną przyjmować badany lek, jeśli liczba płytek krwi będzie mieścić się w normalnym zakresie, minimalizując w ten sposób ryzyko związane z podwyższoną liczbą płytek krwi. Kontynuując zwiększanie dawki u pacjentów, aż liczba płytek krwi przekroczy 100 000, będzie śledzona maksymalna odpowiedź i korelacja dawki, co pozwoli na lepsze zrozumienie trwałej odpowiedzi i odpowiedzi zależnej od dawki, co można zastosować do przyszłych rozważań dotyczących dawkowania w okresach krótkoterminowych hemostaza (tj. zabiegi chirurgiczne). Dane zebrane w ciągu 8 tygodni od włączonych pacjentów zgodnie ze standardowym protokołem będą miały równowagę między konsystencją dawkowania i jednoznacznością odpowiedzi przy zachowaniu bezpieczeństwa pacjentów.

Rejestracja zostanie podzielona na warstwy, aby rozwiać wątpliwości dotyczące włączenia pacjentów pediatrycznych. Rejestracja rozpocznie się od dorosłych pacjentów w wieku ≥ 18 lat, dopóki nie będą dostępne do przeglądu informacje dotyczące bezpieczeństwa od co najmniej trzech dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali aktywną terapię przez 8 tygodni z ekspozycją na maksymalną proponowaną dawkę 150 mg. Po przejrzeniu tych niezaślepionych informacji dotyczących bezpieczeństwa przez niezależnego inspektora ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DMSO) umożliwimy pacjentom pediatrycznym w wieku 12-18 lat zapisanie się do protokołu.

Przedłużenie leczenia długoterminowego (część 2): (18 miesięcy)

Po 8 tygodniach lub po zaprzestaniu dawkowania, ponieważ liczba płytek krwi jest > 100 000, osoba badana zostanie odślepiona, gdy formularze danych zostaną uzupełnione z pomocą apteki badawczej.

Pacjenci, którzy otrzymali większe dawki eltrombopagu i zareagowali na nie, będą mieli możliwość kontynuowania leczenia z okresowym monitorowaniem i ciągłym dostosowywaniem dawki.

Pacjent, który miał liczbę płytek krwi > 100 000, może przystąpić do Części 2 w dawce, przy której pacjent spełnił kryteria odpowiedzi pierwotnej po zmniejszeniu liczby płytek krwi do < 100 000/ul (mikrolitrów) podczas seryjnego monitorowania w okresie monitorowania bezpośrednio po badaniu.

Osoby przydzielone losowo do grupy placebo, u których nie wystąpiła odpowiedź, będą miały możliwość otrzymania eltrombopagu w zwiększonej dawce w ramach otwartej próby przez 8 tygodni po protokole badania, tak jakby były losowo przydzielone do grupy aktywnego leku w badaniu. Ta grupa zapewni „grupę potwierdzającą”, aby sprawdzić, czy odsetek odpowiedzi w grupie z randomizacją można potwierdzić w tej grupie.

Zostanie uzyskana zgoda na dodatkowe monitorowanie aspiratu szpiku kostnego i biopsji po 1 roku oraz dodatkowe badania okulistyczne po 6 i 18 miesiącach.

Badanie będzie miało 80% moc statystyczną na 5% poziomie istotności (dwustronne) w celu wykrycia różnicy w odsetku pacjentów otrzymujących zwiększoną dawkę eltrombopagu z pierwotną odpowiedzią (2 kolejne liczby płytek > 50 000 i wzrost > 20 000 od wartości początkowej badania, w 8-tygodniowym oknie zwiększonej dawki nie w wyniku leczenia ratunkowego) pacjentom bez pierwotnej odpowiedzi w grupie placebo, przy założeniu, że 50% pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej aktywny lek będzie miało odpowiedź i 5% pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo miałoby odpowiedź. Tymczasowa analiza byłaby jednak przeprowadzona po 18 osobach w celu zbadania daremności i skuteczności, a także w celu ponownego oszacowania wielkości próby. Jeśli ani daremność, ani skuteczność nie zostaną spełnione, badanie będzie kontynuowane. W oparciu o obserwowany efekt leczenia podczas analizy okresowej wielkość próby mogłaby wzrosnąć do 60 osób.

Modyfikacja dawki zostanie przeprowadzona na podstawie indywidualnej odpowiedzi płytek krwi, jak wyszczególniono poniżej, do maksymalnej dawki 150 mg.