Seguridad y eficacia de eltrombopag en dosis escaladas

Los datos preliminares en pacientes pediátricos (que parecen metabolizar eltrombopag de manera diferente, especialmente en edades más jóvenes) muestran que en la cohorte de edad media y más baja, incluso las dosis de 75 mg fueron a menudo insuficientes para obtener una respuesta.

En conjunto, estos datos sugieren que una dosis más alta en la PTI puede ser más eficaz para aumentar el recuento de plaquetas y que no hay un aumento evidente de la toxicidad en voluntarios normales, pacientes oncológicos y pacientes con anemia aplásica tratados con dosis tan altas o superiores a las propuestas. en este estudio.

Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en sujetos con PTI que no responden a la dosis máxima del prospecto (75 mg) de eltrombopag; los no respondedores son aquellos con recuentos de plaquetas < 50.000 a pesar de tomar 75 mg/día de eltrombopag durante al menos 3 semanas.

Diseño del estudio (primera parte): 8 semanas

Los sujetos se asignarán aleatoriamente en una proporción de dos a uno para recibir tratamiento o placebo. Todos los sujetos en el estudio recibirán 75 mg de eltrombopag y luego serán aleatorizados para recibir 25 mg adicionales de eltrombopag o una tableta de placebo correspondiente dispensada por la farmacia de investigación. Los sujetos y los investigadores estarán cegados a la aleatorización. La aleatorización se estratificará según el estado de la esplenectomía. La aleatorización se realizará en el momento del consentimiento informado con una tabla de aleatorización generada por computadora. Los sujetos y los investigadores estarán cegados a la asignación y el tratamiento en esta fase. Eltrombopag se administrará durante 8 semanas o hasta que el recuento de plaquetas supere las 100.000; en este punto, la dosificación se detendrá, el sujeto se considerará un respondedor y el sujeto será elegible para ingresar a la Parte 2 (la parte de tratamiento a largo plazo del estudio) si así lo desea y el sujeto que da su consentimiento y el médico tratante lo aceptan como apropiado. La dosis a la que el sujeto alcanzó el punto final primario (> 50 000 y aumento de > 20 000) se considerará la dosis de respuesta. Incluso si un paciente logra una respuesta, si el recuento de plaquetas permanece < 100.000, entonces continuará el esquema de escalada de dosis en la figura anterior.

El aumento de la dosis continuará, a pesar de la satisfacción del criterio principal de valoración del estudio (> 50 000 y > 20 000 por encima del valor inicial), a menos que el recuento de plaquetas llegue a 100 000. La justificación de este enfoque es maximizar las respuestas clínicamente relevantes para los sujetos y estandarizar los datos para el análisis. Los sujetos dejarán de tomar la medicación del estudio si el recuento de plaquetas está dentro del rango normal, minimizando así cualquier riesgo de seguridad asociado con un recuento elevado de plaquetas. Al continuar aumentando la dosis de los sujetos hasta que el recuento de plaquetas sea > 100 000, se realizará un seguimiento de la respuesta máxima y la correlación de la dosis, lo que permitirá una mejor comprensión de la respuesta sostenida y la respuesta dependiente de la dosis, que se puede aplicar a futuras dosis de consideración para períodos de corto plazo. hemostasia (es decir, procedimientos quirúrgicos). Las 8 semanas de datos recopilados en sujetos inscritos en el protocolo estandarizado tendrán el equilibrio entre la consistencia de la dosis y la inequívoca respuesta mientras se mantiene la seguridad del sujeto.

La inscripción se estratificará para abordar las inquietudes relacionadas con la inclusión de sujetos pediátricos. La inscripción comenzará con sujetos adultos ≥ 18 años de edad, hasta que haya información de seguridad disponible para revisión de al menos tres pacientes adultos que recibieron terapia activa durante 8 semanas con exposición a la dosis máxima propuesta de 150 mg. Después de la revisión de esta información de seguridad no enmascarada por parte del Oficial de Monitoreo de Seguridad de Datos (DMSO) independiente, permitiremos que los pacientes pediátricos de 12 a 18 años de edad se inscriban en el protocolo.

Extensión del tratamiento a largo plazo (Parte 2): (18 meses)

Después de 8 semanas o una vez que se suspende la dosificación debido a que el recuento de plaquetas es > 100 000, se desbloqueará el cegamiento del sujeto, una vez que se completen los formularios de datos con la asistencia de la farmacia de investigación.

Los sujetos que recibieron y respondieron al tratamiento con dosis más altas de eltrombopag tendrán la opción de continuar la terapia con un control periódico y un ajuste continuo de la dosis.

El sujeto que tenía un recuento de plaquetas > 100 000 puede ingresar a la Parte 2 a la dosis en la que el sujeto cumplió con los criterios de respuesta primarios después de que el recuento de plaquetas disminuye a < 100 000/uL (microlitros) en el seguimiento en serie en el período de seguimiento inmediatamente posterior al estudio.

Los sujetos aleatorizados al grupo de placebo que no respondieron tendrán la oportunidad de recibir dosis escalonadas de eltrombopag de forma abierta durante 8 semanas siguiendo el protocolo del estudio como si hubieran sido aleatorizados al fármaco activo en el estudio. Este grupo proporcionará el "grupo de confirmación" para ver si la tasa de respuesta en el grupo aleatorio se puede confirmar en este grupo.

Se obtendrá el consentimiento para un control adicional con aspirado de médula ósea y biopsia al año y exámenes oftalmológicos adicionales a los 6 y 18 meses.

El ensayo tendrá un poder estadístico del 80 % con un nivel de significación del 5 % (bilateral) para detectar una diferencia en la proporción de sujetos que reciben una dosis mayor de eltrombopag con una respuesta primaria (2 recuentos de plaquetas consecutivos > 50 000 y un aumento de > 20 000 desde el inicio del estudio con una ventana de dosis aumentada de 8 semanas (no como resultado del tratamiento de rescate) a sujetos sin una respuesta primaria en el grupo de placebo, suponiendo que el 50 % de los sujetos aleatorizados al fármaco activo tendrán una respuesta y el 5 % de los sujetos asignado al azar a placebo tendría una respuesta. Sin embargo, se realizaría un análisis intermedio después de 18 sujetos para probar la futilidad y la eficacia y también para volver a estimar el tamaño de la muestra. Si no se cumplen ni la inutilidad ni la eficacia, el ensayo continuaría con la inscripción. Según el efecto del tratamiento observado en el análisis intermedio, se permitiría ampliar el tamaño de la muestra hasta 60 sujetos.

La modificación de la dosis se realizará en función de la respuesta individual de las plaquetas, como se detalla a continuación, hasta una dosis máxima de 150 mg.