Eltrombopagin turvallisuus ja tehokkuus suurennetuilla annoksilla

Alustavat tiedot lapsipotilaista (jotka näyttävät metaboloivan eltrombopagia eri tavalla varsinkin nuoremmilla ikäryhmillä) osoittavat, että keski- ja alimmassa ikäryhmässä jopa 75 mg:n annokset olivat usein riittämättömiä vasteen saamiseksi.

Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että suurempi ITP-annos voi olla tehokkaampi verihiutaleiden määrän lisäämisessä ja että toksisuus ei ilmeisesti lisääntynyt normaaleilla vapaaehtoisilla, onkologisilla potilailla ja aplastisella anemiapotilailla, joita hoidetaan ehdotettuja annoksia korkeilla tai suuremmilla annoksilla. tässä tutkimuksessa.

Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus ITP-potilailla, jotka ovat "ei-respondereja" eltrombopagin enimmäisannoksella (75 mg) pakkausselosteessa; ei-vastetta ovat ne, joiden verihiutaleiden määrä on < 50 000 huolimatta siitä, että he ovat ottaneet eltrombopagia 75 mg/vrk vähintään 3 viikon ajan.

Opintosuunnitelma (ensimmäinen osa): 8 viikkoa

Koehenkilöt jaetaan satunnaisesti suhteessa kaksi: yksi saamaan hoitoa tai lumelääkettä. Kaikki tutkimukseen osallistuvat henkilöt saavat 75 mg eltrombopagia ja satunnaistetaan sitten joko 25 mg:n lisäeltrombopagia tai vastaavaa lumetablettia tutkimusapteekista jakamasta. Koehenkilöt ja tutkijat sokeutuvat satunnaistukselle. Satunnaistaminen kerrostetaan pernanpoistotilanteen mukaan. Satunnaistaminen suoritetaan tietoisen suostumuksen ajankohtana tietokoneella luodun satunnaistustaulukon avulla. Koehenkilöt ja tutkijat sokeutuvat tehtävään ja hoitoon tässä vaiheessa. Eltrombopagia annetaan 8 viikon ajan tai kunnes verihiutaleiden määrä ylittää 100 000; tässä vaiheessa annostelu lopetetaan, koehenkilö katsotaan reagoivaksi ja koehenkilö on kelvollinen pääsemään osaan 2 (tutkimuksen pitkäaikaishoito-osa), jos suostumuksen antava kohde ja hoitava lääkäri ovat halunneet ja sopivat. Annosta, jolla koehenkilö saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (> 50 000 ja lisäys > 20 000), pidetään vasteannoksena. Vaikka potilas saavuttaisi vasteen, jos verihiutaleiden määrä pysyy < 100 000, yllä olevan kuvan annoksen korotuskaavio jatkuu.

Annoksen nostaminen jatkuu huolimatta tutkimuksen ensisijaiseen päätetapahtumaan (> 50 000 ja > 20 000 lähtötason yläpuolella), ellei verihiutaleiden määrä saavuta 100 000:ta. Tämän lähestymistavan perusteena on maksimoida koehenkilöiden kliinisesti merkitykselliset vasteet ja standardoida tiedot analysointia varten. Koehenkilöt lopettavat tutkimuslääkityksen, jos verihiutaleiden määrä on normaalialueella, mikä minimoi kohonneeseen verihiutaleiden määrään liittyvän turvallisuusriskin. Jatkamalla koehenkilöiden annoksen nostamista, kunnes verihiutaleiden määrä on > 100 000, maksimivastetta ja annoksen korrelaatiota seurataan, mikä mahdollistaa paremman ymmärryksen jatkuvasta vasteesta ja annoksesta riippuvaisesta vasteesta, jota voidaan soveltaa myöhempään annokseen lyhytaikaisten ajanjaksojen aikana. hemostaasi (eli kirurgiset toimenpiteet). 8 viikon tiedot, jotka on kerätty rekisteröidyistä koehenkilöistä standardoidun protokollan mukaisesti, sisältävät tasapainon annostuksen johdonmukaisuuden ja vasteen yksiselitteisyyden välillä samalla, kun koehenkilön turvallisuus säilyy.

Ilmoittautumiset ositetaan, jotta voidaan ottaa huomioon lapsipotilaiden sisällyttämiseen liittyvät huolenaiheet. Rekisteröinti alkaa 18-vuotiailla aikuisilla, kunnes vähintään kolmelta aikuispotilaalta, jotka saivat aktiivista hoitoa 8 viikon ajan altistumalla ehdotetulle enimmäisannokselle, on saatavilla tarkastettavaksi turvallisuustiedot. Sen jälkeen kun riippumaton Data Safety Monitoring Officer (DMSO) on tarkistanut nämä sokkoutuneet turvallisuustiedot, annamme 12–18-vuotiaille lapsipotilaille mahdollisuuden ilmoittautua protokollaan.

Pitkäaikainen hoidon jatkaminen (osa 2): (18 kuukautta)

8 viikon kuluttua tai kun annostelu on lopetettu, koska verihiutaleiden määrä on > 100 000, tutkittava vapautetaan sokeuttamisesta, kun tietolomakkeet on täytetty tutkimusapteekin avulla.

Potilailla, jotka ovat saaneet korkeamman annoksen eltrombopagiahoitoa ja reagoineet siihen, on mahdollisuus jatkaa hoitoa säännöllisellä seurannalla ja jatkuvalla annoksen muuttamisella.

Koehenkilö, jonka verihiutaleiden määrä oli > 100 000, voi päästä osaan 2 annoksella, jolla koehenkilö täytti ensisijaiset vastekriteerit sen jälkeen, kun verihiutaleiden määrä on laskenut < 100 000/ul (mikrolitraa) sarjaseurannassa välittömän tutkimuksen jälkeisen seurantajakson aikana.

Plaseboryhmään satunnaistetuilla koehenkilöillä, jotka eivät reagoineet, on mahdollisuus saada avoimen leikkauksen suurennettu annos eltrombopagia 8 viikon aikana tutkimusprotokollan jälkeen ikään kuin heidät olisi satunnaistettu aktiiviseen lääkkeeseen tutkimuksessa. Tämä ryhmä tarjoaa "vahvistusryhmän" nähdäkseen, voidaanko satunnaistetun ryhmän vastausprosentti vahvistaa tässä ryhmässä.

Luuytimen aspiraatiolla ja biopsialla tehtävään lisäseurantaan hankitaan suostumus 1 vuoden iässä ja ylimääräisiin oftalmologisiin tutkimuksiin 6 kuukauden ja 18 kuukauden kohdalla.

Kokeessa on 80 %:n tilastollinen teho 5 %:n merkitsevyystasolla (kaksipuolinen), jotta voidaan havaita ero niiden koehenkilöiden osuudessa, jotka saivat suuremman eltrombopaagiannoksen primaarisella vasteella (kaksi peräkkäistä verihiutalemäärää > 50 000 ja > 20 000 tutkimuksen lähtötasosta 8 viikon suurennetulla annosikkunalla ei pelastushoidon seurauksena ) koehenkilöille, joilla ei ollut ensisijaista vastetta lumeryhmässä olettaen, että 50 %:lla aktiiviseen lääkkeeseen satunnaistetuista koehenkilöistä on vaste ja 5 %:lla tutkimushenkilöistä satunnaistettu lumelääke saa vasteen. Kuitenkin välianalyysi suoritettaisiin 18 koehenkilön jälkeen hyödyttömyyden ja tehokkuuden testaamiseksi ja myös otoksen koon arvioimiseksi uudelleen. Jos turhaa tai tehokkuutta ei täyty, kokeeseen ilmoittautuminen jatkuu. Välianalyysissä havaitun hoitovaikutuksen perusteella otoskoon sallittaisiin laajentaa jopa 60 koehenkilöön.

Annosta muutetaan yksilöllisen verihiutalevasteen perusteella, kuten alla on kuvattu, maksimiannokseen 150 mg.