Innocuité et efficacité d'Eltrombopag à doses élevées

Des données préliminaires chez des patients pédiatriques (qui semblent métaboliser eltrombopag différemment, en particulier à un âge plus jeune) montrent que dans la cohorte d'âge moyen et le plus bas, même des doses de 75 mg étaient souvent insuffisantes pour obtenir une réponse.

Dans l'ensemble, ces données suggèrent à la fois qu'une dose plus élevée dans le PTI peut être plus efficace pour augmenter le nombre de plaquettes et qu'il n'y a pas d'augmentation manifeste de la toxicité chez les volontaires normaux, les patients en oncologie et les patients atteints d'anémie aplasique traités avec des doses aussi élevées ou plus élevées que celles proposées. dans cette étude.

Essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo chez des sujets atteints de PTI qui sont « non-répondeurs » à la dose maximale (75 mg) d'eltrombopag dans la notice ; les non-répondeurs sont ceux dont le nombre de plaquettes est < 50 000 malgré la prise de 75 mg/jour d'eltrombopag pendant au moins 3 semaines.

Conception de l'étude (première partie) : 8 semaines

Les sujets seront répartis au hasard dans un rapport de deux pour un pour recevoir un traitement ou un placebo. Tous les sujets de l'étude recevront 75 mg d'eltrombopag, puis seront randomisés pour recevoir soit 25 mg supplémentaires d'eltrombopag, soit un comprimé placebo correspondant délivré par la pharmacie de recherche. Les sujets et les enquêteurs seront aveuglés à la randomisation. La randomisation sera stratifiée en fonction du statut de la splénectomie. La randomisation sera effectuée au moment du consentement éclairé avec un tableau de randomisation généré par ordinateur. Les sujets et les enquêteurs ne seront pas informés de l'affectation et du traitement au cours de cette phase. Eltrombopag sera administré pendant 8 semaines ou jusqu'à ce que le nombre de plaquettes dépasse 100 000 ; à ce stade, le dosage s'arrêtera, le sujet sera considéré comme un répondeur et le sujet sera éligible pour entrer dans la partie 2 (la partie traitement à long terme de l'étude) s'il est souhaité et accepté comme approprié par le sujet donnant son consentement et le médecin traitant. La dose à laquelle le sujet a atteint le critère principal (> 50 000 et augmentation de > 20 000) sera considérée comme la dose de réponse. Même si un patient obtient une réponse, si le nombre de plaquettes reste < 100 000, le schéma d'escalade de dose dans la figure ci-dessus se poursuivra.

L'escalade de dose se poursuivra, malgré la satisfaction du critère d'évaluation principal de l'étude (> 50 000 et > 20 000 au-dessus de la ligne de base), à ​​moins que la numération plaquettaire n'atteigne 100 000. La justification de cette approche est de maximiser les réponses cliniquement pertinentes pour les sujets et de normaliser les données pour l'analyse. Les sujets arrêteront le médicament à l'étude si la numération plaquettaire se situe dans la plage normale, minimisant ainsi tout risque de sécurité associé à une numération plaquettaire élevée. En continuant à augmenter la dose des sujets jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit > 100 000, la réponse maximale et la corrélation de la dose seront suivies, permettant une meilleure compréhension de la réponse soutenue et de la réponse dose-dépendante, qui peut être appliquée à la posologie future pour les périodes de courte durée. l'hémostase ( c.-à-d. les interventions chirurgicales). Les 8 semaines de données recueillies chez les sujets inscrits sur le protocole standardisé auront l'équilibre entre la cohérence de la posologie et l'absence d'équivoque de la réponse tout en maintenant la sécurité des sujets.

L'inscription sera stratifiée pour répondre aux préoccupations concernant l'inclusion de sujets pédiatriques. Le recrutement commencera avec des sujets adultes âgés de ≥ 18 ans, jusqu'à ce qu'il y ait des informations de sécurité disponibles pour examen d'au moins trois patients adultes qui ont reçu un traitement actif pendant 8 semaines avec une exposition à la dose maximale proposée de 150 mg. Après examen de ces informations de sécurité sans aveugle par un responsable indépendant de la surveillance de la sécurité des données (DMSO), nous autoriserons les patients pédiatriques âgés de 12 à 18 ans à s'inscrire au protocole.

Prolongation du traitement à long terme (Partie 2) : (18 mois)

Après 8 semaines ou une fois que le dosage est arrêté parce que le nombre de plaquettes est > 100 000, le sujet sera levé en aveugle, une fois les formulaires de données complétés avec l'aide de la pharmacie de recherche.

Les sujets qui ont reçu et répondu à un traitement à dose plus élevée d'eltrombopag auront la possibilité de poursuivre le traitement avec une surveillance périodique et un ajustement continu de la dose.

Le sujet qui avait une numération plaquettaire> 100 000 peut entrer dans la partie 2 à la dose à laquelle le sujet a satisfait aux critères de réponse primaires après que la numération plaquettaire ait diminué à < 100 000 / uL (microlitres) lors d'une surveillance en série dans la période de surveillance post-étude immédiate.

Les sujets randomisés dans le groupe placebo qui n'ont pas répondu auront la possibilité de recevoir en ouvert une dose croissante d'eltrombopag pendant 8 semaines suivant le protocole de l'étude, comme s'ils avaient été randomisés pour recevoir le médicament actif dans l'étude. Ce groupe fournira le "groupe de confirmation" pour voir si le taux de réponse dans le groupe randomisé peut être confirmé dans ce groupe.

Le consentement sera obtenu pour une surveillance supplémentaire avec ponction et biopsie de moelle osseuse à 1 an et des examens ophtalmologiques supplémentaires à 6 mois et 18 mois.

L'essai aura une puissance statistique de 80 % au niveau de signification de 5 % (bilatéral) pour détecter une différence dans la proportion de sujets recevant une dose accrue d'eltrombopag avec une réponse primaire (2 numérations plaquettaires consécutives > 50 000 et une augmentation de > 20 000 à partir de la ligne de base de l'étude avec dans la fenêtre de dose accrue de 8 semaines non à la suite d'un traitement de secours) aux sujets sans réponse primaire dans le groupe placebo en supposant que 50 % des sujets randomisés pour recevoir le médicament actif auront une réponse et 5 % des sujets randomisé au placebo aurait une réponse. Cependant, une analyse intermédiaire serait effectuée après 18 sujets pour tester la futilité et l'efficacité et également pour réestimer la taille de l'échantillon. Si ni la futilité ni l'efficacité ne sont satisfaites, l'essai continuerait à s'inscrire. Sur la base de l'effet de traitement observé lors de l'analyse intermédiaire, la taille de l'échantillon serait autorisée à s'étendre jusqu'à 60 sujets.

La modification de dose sera effectuée sur la base de la réponse plaquettaire individuelle comme détaillé ci-dessous jusqu'à une dose maximale de 150 mg.